Nature | STING调节C9orf72在自身免疫和抗肿瘤免疫中的重要作用
来源： 时间 : 2020-09-16
渐冻症（学名肌萎缩侧索硬化症，ALS）和额颞部痴呆（FTD）这两种神经退行性疾在病临床病理和遗传特征方面存在明显重叠【1】。在家族性ALS和FTD中，都存在C9orf72基因中的六核苷酸重复序列（GGGGCC）的扩增，这便是家族性ALS和FTD（C9-ALS/FTD）最常见致病因素【2】，它导致了包含有重复序列的RNA和二肽的积累，同时大脑和外周血细胞中C9orf72蛋白表达降低。流行病学观察发现自身免疫性疾病在ALS和FTD中的比例非常高，但迄今这仍是一个无法解释的现象。C9orf72敲除小鼠自发自身免疫病，适逢免疫系统中，树突状细胞是抗原呈递细胞，而C9orf72在髓系细胞，尤其是树突状细胞中表达最高，提示C9ofr72在自身免疫中的关键作用。近日，Nature杂志发表了洛杉矶西达赛奈医学中心（Cedars-Sinai Medical Center）神经肌肉科主任医师Robert H. Baloh团队的题为C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation 的文章，在这篇文章中，作者通过对C9orf72-/-小鼠以及C9-ALS/FTD患者进行了自身免疫和抗肿瘤免疫等方面的研究，确认了髓系细胞中的C9orf72对维持免疫稳态的重要作用，而且抑制干扰素基因刺激因子（STING）即可改善自身免疫和抗肿瘤免疫等状况。为了评估C9orf72缺失对树突状细胞的影响，作者以C9orf72-/-小鼠作为研究对象，并将C9orf72fl/fl和髓系特异性Cx3cr1Cre进行了杂交。在小鼠中发现，仅髓系细胞中的C9orf72缺失就足以重现C9orf72基因完全敲除的动物中所见的年龄依赖性淋巴肥大和自发炎症。STING是先天免疫反应的关键调节因子，C9orf72-/-髓系细胞对STING的激活剂具有高反应性。从C9orf72-/-小鼠分离的树突状细胞进行了RNA测序后（图1），发现I型干扰素反应在早期就显著激活，同时，C9orf72-/-髓系细胞的自身溶酶体途径对STING的降解减少。阻断STING可抑制C9orf72-/-小鼠免疫细胞中过度活跃的I型干扰素反应，另外，小鼠脾肿大的表型以及自身炎症都得以恢复。图1. 髓样细胞中C9orf72的缺失通过STING驱动I型干扰素的产生。（a）IFN应答基因热图，（b）NF-κB应答基因热图此外，作者还发现缺乏一个或两个C9orf72拷贝的小鼠更易患实验性自身免疫性脑炎，这与C9-ALS/FTD患者对自身免疫性病的易感性相似。这篇文章还发现了一个有趣的现象，就是ALS患者的癌症发生率有所改变，ALS自身免疫的增加也和抗肿瘤免疫有关【3】。另外，这种缺乏一个或两个C9orf72拷贝的小鼠比野生型的抗肿瘤能力还要好（图2），同时，作者证明了STING介导的肿瘤DNA感应对于启动抗肿瘤CD8效应T细胞至关重要。图2. 与野生型小鼠相比，C9orf72-/-小鼠抗肿瘤免疫能力更强小鼠实验给了这么多提示，那在携带C9orf72重复扩增的患者是否也存在类似的免疫表型改变呢？作者为此进行了基因富集分析，发现与散发性ALS/FTD患者的样本相比，来自C9-ALS/FTD患者的血源性巨噬细胞、全血和脑组织均显示出较高的I型干扰素信号（图3），并且这种增强的干扰素反应可通过STING的抑制剂加以抑制。图3. 携带C9orf72重复扩增的患者外周髓细胞中I型干扰素信号增强髓系细胞中的C9orf72对维持免疫稳态至关重要，总的来说，这篇文章证明了C9orf72缺失可促进I型干扰素的分泌和激活适应性免疫，包括自身免疫和抗肿瘤免疫。抑制STING能够减轻上述症状。更重要的是，作者发现了一种潜在的生物标志物，即在C9-ALS患者的髓样细胞、全血和脑组织中均存在的且增强的I型干扰素信号。或许，C9-ALS/FTD患者中C9orf72表达的降低促进了干扰素的产生，改变了他们对环境因素如创伤或感染的反应，并可能影响ALS、FTD和自身免疫的后续发展。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2625-x
