截止2020年7月30日,COVID-19的全球大流行已造成1655万人感染,累计死亡病例超过65万人,对全球公共卫生安全和经济造成了前所未有的威胁。天然免疫反应在抵抗病毒入侵中发挥重要作用,因此病毒逃逸宿主天然免疫被认为是其重要的致病机理之一,但目前有关2019新型冠状病毒天然免疫逃逸的机理还不清楚,阐明该机制对于病毒致病机理的认识及临床使用干扰素治疗具有重要的意义。
近日,中国医学科学院王健伟团队在Nature communications杂志在线发表题为Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2的论文,研究报道了SARS-CoV-2感染进程中的干扰素反应,系统筛选了病毒编码蛋白对于干扰素产生和下游信号通路的影响。
2019新型冠状病毒暴发初期课题组快速开展了新型冠状病毒与天然免疫相互调控的研究。首先与仙台病毒感染和poly(I:C)刺激相比,发现2019新型冠状病毒感染诱导I型干扰素(interferon,IFN)产生的延迟,并且I型干扰素显著抑制病毒复制,提示病毒对于I型干扰素比较敏感,可能存在抑制干扰素产生及其下游反应的机制。
利用IFN启动子激活实验筛选了23个2019新型冠状病毒编码蛋白,发现病毒的NSP1,NSP3,NSP12,NSP13,NSP14和ORF6等多个蛋白能够抑制I型干扰素的产生。进一步筛选,发现ORF6以浓度依赖的方式抑制RIG-I,MDA5,MAVS和IRF3-5D介导的IFNβ启动子的激活,并且显著抑制poly(I:C)介导的IFN产生。
进一步研究发现ORF6的C末端53-61位氨基酸是其抑制干扰素产生所必须的。ORF6通过抑制IRF3进入细胞核而抑制IFN产生,ORF6的53-61位氨基酸的突变则不能抑制仙台病毒介导的IRF3进入细胞核。