导读：美国肝病研究协会（AASLD）年会是目前全******************的肝脏病学会议，每年都有来自世界各地的9000余名肝病学家和从事肝病研究的专业人员前来参会。在2019年第70届AASLD年会上，乙肝新药的研发进展也是本次会议的一大焦点。小编将根据新药不同的作用靶点或机制，对这些在研药物分类进行报道。 本篇文章要讲的是以HBV衣壳组装为靶点的核衣壳抑制剂。 HBV DNA主要在核衣壳中进行复制，因此，抑制病毒核衣壳组装也可以阻止HBV DNA复制。与核苷（酸）类似物（NUCs）单独治疗相比，衣壳组装抑制剂与NUCs联合使用可能会进一步降低病毒载量，并更有利于患者HBV特异性免疫重建。目前抑制衣壳组装的小分子化合物可以分为两类：（1）核蛋白异构调节剂（CpAMs），如GLS4和RO7049389，可以导致非衣壳核蛋白多聚体的组装错误；（2）衣壳组装调节剂，如AT-130、NVR-3778、JNJ6379等，可以形成形态正常但病毒核酸缺失的衣壳。 近年来，不少HBV核衣壳抑制剂已进入临床研究阶段。其中，GLS4的Ⅰb期研究结果（NCT03638076）显示28天GLS4联合利托那韦（RTV）可有效降低血清HBV DNA水平。同时GLS4联合RTV治疗在大部分CHB患者中耐受性良好，不良事件较轻，且无剂量限制毒性。目前该药正在进行Ⅱ期临床试验。ABI-H0731现处于Ⅱ期临床试验阶段，其Ⅱa期数据显示ABI-H0731+ NUCs治疗耐受性良好，并显示出了治疗早期的疗效、以及潜在的抗病毒益处，包括HBV RNA的减少。JNJ-56136379（JNJ-379）的Ⅰb期研究数据显示，对于HBeAg阴性和阳性初治CHB患者，28天JNJ-379用药安全性及耐受性良好。 其他处于Ⅰ期临床研究阶段的病毒核衣壳抑制剂有AB-423、ABI-H2158、RG7907和QL-007，处于临床前研究阶段的有GLP-26、EP-027367、QL-0A6a和CB-HBV-001。 此次AASLD年会上也公布了GLS4的最新临床研究数据，一起来看看吧。 GLS4治疗CHB患者的疗效及安全性影响因素分析（摘要号：688） 研究背景 GLS4可干扰HBV核衣壳的组装和拆卸，属于核蛋白异构调节剂（CpAMs）。GLS4在CHB患者中的抗病毒活性已在Ⅰ期临床试验中得到证实。但其疗效和安全性的影响因素尚不明确。 研究方法 研究人员对20例Ⅱa期临床试验受试者的数据进行了分析，这些受试者分别接受了每日2次（bid，A组）或3次（tid，B组）的GLS4（120 mg）治疗，持续24周。评估内容包括药物的抗病毒疗效、药代动力学、不良反应、免疫功能改变等，筛选出影响GLS4抗病毒疗效的关键因素。 研究结果 24周的治疗后，A组和B组受试者HBV DNA水平分别平均下降了3.13 vs. 4.37 log10 IU/mL，HBsAg水平平均下降了0.18 vs. 0.42 log10 IU/mL，HBeAg水平平均下降了0.56 vs. 1.01 log10 IU/mL，pgRNA水平平均下降了2.82 vs. 2.47 log10 IU/mL，HBcrAg水平平均下降了1.42 vs. 1.53 kU/mL。提示药物谷浓度越高，抗病毒活性越强。A组和B组的药物平均谷浓度分别为519 vs. 719 ng/mL，这大约是血清调节EC90（55.8 ng/ml）的9倍和13倍，无论其基线水平如何，GLS4均能有效抑制HBV DNA。值得注意的是，HBsAg和HBeAg在伴有或不伴有ALT升高的受试者中均有降低。 此外，细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、MIP）的短暂升高似乎与免疫激活和抗病毒疗效增强相关。患者的依从性不佳和耐药突变是发生病毒学突破的主要原因。病毒学突破者在突破前GLS4谷浓度下降，与未发生病毒学突破的受试者相比，前者的平均药物谷浓度更低（380 vs. 599 ng/mL）。此外，其中4例病毒学突破者的核心蛋白发生了T109I突变，提示病毒学突破的发生与GLS4相关的可能性降低。虽然耐药患者的GLS4谷浓度并没有显著降低，但在耐药发生前谷浓度已经下降，因此谷浓度的降低可能是耐药突变出现的原因。 安全性分析显示，基线ALT水平较高的患者在治疗中发生ALT再升高的几率较大。 结论 该研究显示，GLS4在CHB患者中具有多种抗病毒作用，药物谷浓度、基线时ALT水平和免疫状态是优化GLS4抗病毒疗效和安全性的关键。需要更大样本量的进步研究，以确定患者可以从新疗法中更多地获益。
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