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【新闻事件】：昨天强生旗下杨森制药与美国RNA药物公司Arrowhead达成总值可达37亿美元的合作意向。杨森将支付1.75亿美元首付并以每股23美元购买7500万美元的ARWR股权，其它为各种里程金。杨森将获得ARWR的主要产品、乙肝RNAi药物ARO-HBV的全球权益和另外三个RNAi药物的合作开发权力、但靶点没有公布。这些药物如果上市ARWR可获得一定销售提成，但提成似乎不会超过15%。按理说ARWR嫁入豪门、ARO-HBV的临床开发从此吃穿不愁应该是好事，但昨天ARWR下滑15%、今天又下滑近4%，投资者显然认为彩礼收的不够。

【药源解析】：ARWR是RNAi药物主要开发者之一，但2016年其第一代RNAi递送平台EX1因为在临床前实验中造成猴子死亡而被终止，直接影响三个领先RNAi药物、包括两个乙肝药物ARC520、ARC521的临床开发，股票也跌倒2美元。后来ARWR开发了一个叫做TRiM的靶向递送平台，虽然公开信息不多但估计是GalNAc的一个衍生技术。这个技术把与肝细胞特异受体结合的乙酰胺基糖通过共价键接到RNAi上作为靶向分子，ARO-HBV就是这个技术的产物。今年早期ARWR公布了ARO-HBV的部分一期临床结果，每月皮下注射一次100或200毫克ARO-HBV的8个病人平均降低99%乙肝表面抗原（HBsAg），但另外几组病人的数据没有公布。

这个结果优于第一代的ARC520、ARC521。不仅如此，三次注射停药后HBsAg水平继续下降。ARO-HBV在临床前动物试验显示比EX1平台更安全，加上ARWR在开发一代乙肝RNAi药物积累的临床经验和资源，所以杨森抛出橄榄枝。当然今年FDA批准了首个RNAi药物Onpattro、mRNA药物越炒越热、ASO药物Spinraza上市一年即成为重磅药物的大环境也令RNA平台信誉大增，对于很多疾病这可能是最现实的技术手段。临床前动物实验显示GalNAc比脂质体纳米递送系统更安全，不仅RNAi药物、Akcea 的GalNAc修饰ASO药物也没有其纳米递送系统常见的血小板下降副作用，所以这是现在RNA药物的一个主流靶向技术。

乙肝和糖尿病一样是一个非常常见的大众病，全球约有2.5亿慢性乙肝患者。不同的是乙肝患者多在发展中国家，绝大多数都不知道自己有乙肝。但是乙肝是肝硬化和肝癌的主要风险因素，现在的疗法只能控制病毒增殖、无法治愈。乙肝是DNA病毒，主要感染肝细胞、对其它细胞感染力很差。进入细胞后乙肝病毒DNA会在宿主细胞核内产生一类叫做cccDNA的遗传物质、部分可以编入宿主基因组，这类似蚁群的蚁后、是乙肝治疗的核心难题。cccDNA转录后会产生多种类似mRNA的RNA，有的会逆转录变成其它DNA、有的会翻译成蛋白最后成为HBsAg。ARO-HBV是阻断其中两类mRNA的HBsAG合成，但是对cccDNA影响很小、即使有也是通过间接的反馈机制。如何清除cccDNA业界并无可靠技术路径，一般认为最后还需要与免疫疗法联用、但还在探索阶段。

乙肝患者很多、但市场却难以估计，ARWR自己估计美国市场600亿、中国市场8000亿美元。这显然有点夸大、但部分投资者可能认同这个估计，所以对ARWR低价卖出ARO-HBV感到愤怒。如果ARWR完成正在进行的一二期临床再做决定可能会有更丰厚的回报，甚至整个公司被收购。但这毕竟是临床上没有彻底确证的技术，随时可能出现意外事件。因为GalNAc是共价键接到RNAi上，每个药物都是单独的新分子实体、难以预测哪个会出安全性问题，今年ALNY用这个技术开发的AHP药物 Givosiran 就曾在早期临床试验起部分病人转氨酶大幅升高。前年ARWR在EX1事件后接近破产，但如今37亿美元合作还惹怒投资者，此一时彼一时啊。