今天Derek Lowe的博客讲到一篇用分子探针研究蛋白降解的文章（doi：10.1038/onc.2017.172）。这篇由哈佛大学科学家发表的文章用一个叫做OPA的金属络合剂抑制一个叫做RPN11的去泛素酶，并显示这个化合物可以杀死对Velcade耐药的多发性骨髓瘤细胞。RPN11是一个金属蛋白酶，所以OPA作为金属络合物抑制这个酶不奇怪。抑制蛋白降解也是杀死肿瘤细胞的一个机制，所以OPA可以抗肿瘤也不奇怪。但问题是OPA的选择性却不高，一来作为药物不安全，二来也不能证明抑制RPN11能够抗癌。
药源解析
OPA是个简单双吡啶化合物。吡啶是很多过渡金属的高效配体，OPA含有两个空间距离合适、高度刚性的吡啶，所以应该可以和很多金属络合。选择性是药物化学中一个重要概念。分子探针需要高选择性以准确连接目标蛋白活性与其生物功能，候选药物需要高选择性以避免意外毒性。所以OPA不能因为能抑制RPN11就宣称是RPN11抑制剂，还需要证明它不能以类似强度抑制其它蛋白，否则可能误导其它研究这个蛋白的科学家。一个化合物做一件事相对容易，难的是同时还不能做不该做的事。
鉴定选择性比测量目标靶点活性要困难很多是个现实问题。因为目标蛋白只有一个，而选择性是目标蛋白以外的所有其它蛋白、甚至非蛋白生物大分子。一般的做法是先测量探针化合物在同族蛋白的选择性。有的蛋白家族如激酶几乎每个成员都有测量方法，所以可以彻底定义族内选择性。但有些家族的很多成员尚无测量方法，就只能选一些有代表性的成员。家族外的蛋白完全测量更困难，通常会选择一系列相对有代表性的蛋白（100个左右），能涵盖大部分常见蛋白家族。如果探针化合物对目标蛋白与这些蛋白代表活性有显着区分（如30倍以上0），那么这应该算是一个合格的探针化合物。
当然现在也有针对整个蛋白组的技术鉴定一个化合物的选择性，如细胞内TSA理论上可以鉴定一个化合物的全面选择性，但这类技术目前尚未得到大规模使用。但针对部分特殊蛋白的技术如ABPP现在已经比较成熟，今年科学家用这个技术找到去年造成多人严重受伤FAAH抑制剂BIA 10-2474的脱靶蛋白。可以想象要得到这些数据需要投入很多，这对很多研究人员不现实。所以文献中存在大量选择性差或未知的所谓分子探针。这些被冠以各种抑制剂的化合物并不能真实反映抑制目标蛋白的生物学后果，如果其它科学家用该探针去研究蛋白A在不同环境下的功能只能得到不准确结论。
新药因为有大量利益在里面所以厂家有动力更严格把关全面性质、当然包括选择性。但是也有很多药物的选择性也很差，如早期的中枢神经药物和现在的激酶抑制剂。有些低选择性药物在临床也显示收益大于风险，所以有人提倡把多靶点作为一个药物开发策略。但实际上把选择性差的候选药物开发成药物成功率更低，风险更大、尤其是晚期临床出现罕见严重副作用的机会更大，而这种事件对厂家和患者都是致命的。生物大分子药物的选择性比小分子药物更好，这是现在大分子有取代小分子药厂成为主流的主要原因之一。
