• 标题为“Lerociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机研究”，LEONARDA-1研究成果在转移性乳腺癌环节中以壁报讨论(Poster Discussion Session)形式进行公布。
• LEONARDA-1 III期临床研究的数据，被ASCO大会选为ASCO Daily News报道。以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疾病进展风险”为标题，于5月25日（美东时间）在其官网相关栏目中刊发。
• LEONARDA-1研究报告及刊发文章中引述了研究牵头人、中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士的观点。
• 基于LEONARDA-1研究展示的疗效及安全性数据，来罗西利(GB491, Lerociclib)对初始内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效卓越，安全耐受性更优，提供了更可靠的临床选择；尤其对于难治人群，以及化疗后骨髓功能恢复不佳，胃肠/肝功能不佳或耐受性较差的患者，是CDK4/6抑制剂中的******。
  

• HR+/HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型，其治疗已进入靶向治疗时代，多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为初始内分泌治疗失败的晚期乳腺癌******方案。
• 创新的分子结构，独特的药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD），使得来罗西利可连续口服给药，无需治疗假期，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显著减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如：严重的骨髓抑制和腹泻等。
• LEONARDA-1入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移部位数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治患者中，大幅度提高了患者的无进展生存期（PFS），体现了卓越的疗效及安全耐受性优势，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势。
• LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维司群治疗较氟维司群单药，显著降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比(HR)：0.451；盲态独立中心阅片（BICR）评估：HR 0.353；研究者评估中位无进展生存期（mPFS）(月) 11.07比5.49；BICR评估mPFS(月) 11.93比5.75。且各预设亚组与总体疗效保持一致。
• LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%且均为1/2级，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%。
• LEONARDA-1入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移部位数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治患者中，大幅度提高了患者的无进展生存期（PFS），体现了卓越的疗效及安全耐受性优势，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势。
  

GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著的竞争优势，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。

澳大利亚及中国已开设多个GB261(CD20/CD3，双特异性抗体) I/II期的临床研究中心。在澳大利亚开展的首次人体（FIH）临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床概念认证（POC）数据，显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。

截止到2023年10月，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体) I/II期临床试验已经完成剂量爬坡。展现出富有前景的疗效和良好的安全性：既往CD20/CD3(mosunetuzumab)，CAR-T，CD3/CD19治疗失败的患者也看到抗肿瘤活性。

2023年12月9日-12日第65届美国血液学年会(ASH)会上，本集团以壁报形式展现了由北京大学肿瘤医院牵头的GB261(CD20/CD3，双特异性抗体) I/II期研究的初步临床安全性和有效性结果。

• GB261，一种激活Fc功能和CD3亲和力调节的CD20/CD3双特异性抗体，在复发/难治性非霍奇金B-细胞淋巴瘤患者的首次人体研究中显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡（壁报号：1719）

• 截至2023年6月17日，47例r/r B-NHL患者（弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;滤泡性淋巴瘤FL:23.4%)被纳入GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的固定剂量或升阶梯给药剂量，范围从1mg到300mg。
• 在剂量从3mg到100mg的疗效可评估的患者(n=22)中。总缓解率(ORR)为73%(16/22)，完全缓解率(CRR)为45.5%(10/22)。
• 初步临床数据显示出更佳的安全耐受性：在安全性可评估的患者中(n=47)。仅12.8%(6/47)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，且均为轻度和一过性；100mg剂量级CRS发生率亦较低，为14.3%(2/14)。所有CRS均为1级(8.5%，4/47)或2级(4.3%，2/47)，无3级CRS发生(Lee et al., ASTCT标准)，未导致治疗中断，未使用托珠单抗进行治疗。CRS的中位持续时间为7小时。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)报告。
• 药代动力学(PK)：半衰期长，支持每三周给药一次。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的药代动力学(PK)在测试的剂量范围内(1mg-100mg)呈线性特征。有效半衰期大约为2-3周，支持每3-4周的给药方案。
• 临床试验结果为显示：在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)治疗后，展示出较早、深入且持久的有效性。此外，在其他CD20/CD3双特异性抗体难治患者中观察到GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的临床获益，为GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。

目前，本公司正在积极推进GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)全球临床开发╱商业化合作伙伴的洽谈。计划2024年达成合作签约。

• 用于晚期EGFR突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的GB263T(EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体)的首次人体I/II期研究剂量爬坡结果（摘要编号C114）。

• 迄今为止的研究结果表明，GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体)具有良好的安全性，并在治疗剂量(1,260-1,680mg)显示出富有前景的疗效。

• 初步临床数据展示安全耐受性良好，输液不良反应(IRR)发生率为35.7%，明显低于同类产品(66%)，且程度轻，均为1/2级。未见MET靶点相关的外周水肿毒性。

• 截至2023年7月5日，13位患者接受了治疗：140mg (n=1)、420mg (n=1)、840mg (n=3)、 1,260mg (n=3)、1,680mg (n=5)。1,680mg剂量组的患者入组正在进行中。所有患者既往都接受过第三代EGFR-TKI和含铂化疗治疗，既往接受系统治疗的中位线数为3线（范围1-7)。1例患者接受1,680mg GB263T(EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体)后出现DLT（3级口腔黏膜炎，经对症治疗后消退）。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为皮疹(61.5%)、输液相关反应(38.5%)、乏力(30.8%)和肌痛(23.1%)，均为轻度(1/2级）。只有1例患者发生≥3级TRAE（3级口腔黏膜炎）。未发生治疗相关的给药终止。在10例可评估疗效的患者中，2例达到部分缓解(PR)，4例达到疾病稳定(SD)，4例SD患者中有3例观察到肿瘤缩小。疾病控制率(DCR)为60%。治疗剂量范围(1,260-1,680mg)的客观有效率(ORR)为40%(2/5)。2例PR患者和2例SD患者在数据截止时仍在接受治疗。

• GBD201(CCR8/CTLA-4，双特异性抗体) (摘要编号：491)
  GBD201是一款由本公司自主研发的靶向CCR8/CTLA-4的双特异性抗体，该双特异性抗体采用独特的分子设计以及功能上的高度差异化，尽力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或tremelimumab）带来的严重的免疫相关毒性。

• 利用CCR8高特异性表达在肿瘤微环境T细胞(Treg)的特性，GBD201高亲和力结合CCR8，驱动该双抗分子高效地结合到肿瘤微环境Treg细胞，而CTLA-4 arm选用了一款partial blocker，只能部分阻断CTLA-4和CD80/CD86的结合，而且GBD201显示出CCR8表达依赖性的结合和阻断CTLA-4，从而进一步降低CTLA-4功能抑制相关的外周毒性。
• GBD201由CCR8单抗和CTLA-4 VHH纳米抗体组成的四价抗体，具有对称结构。主要通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 双阳的细胞，通过增强ADCC功能杀伤肿瘤微环境中的Tregs；2）GBD201阻断Treg细胞上的CCR8与CCL1结合，从而抑制Treg的迁移；3）GBD201的CTLA4具有特殊表位，仅部分阻断CTLA-4与其配体CD80/86的结合，并且阻断活性高度依赖细胞膜上CCR8的表达，对于CTLA-4单阳的细胞只有非常微弱的信号阻断作用，避免了外周阻断CTLA-4而引起的免疫相关毒性。
• 在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中，GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49和结直肠癌模型MC38中显著抑制肿瘤的生长，抑制肿瘤的效果和Ipilimumab类似或略好于Ipilimumab，远优于anti-CCR8单抗的疗效。在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中显示GBD201显著降低了Treg，而CD8+T细胞显著增加。GBD201最重要的差异化可能在于显著提高的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中，Ipilimumab (20 mpk)联合抗小鼠PD1抗体能诱导明显的关节炎症，而GBD201在同等摩尔剂量(23.3 mpk)或高出5倍摩尔剂量(116.7 mpk)的给药情况下联合抗小鼠PD1抗体均未观察到任何关节炎症。因此，GBD201在临床前小鼠肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤活性，并且在小鼠毒理模型中显示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍，有潜力成为更有效更安全的免疫检查点抑制剂，在临床联用中能获得更好的治疗效果和耐受性。
  

• GBD209(PD-1/CTLA-4/TIGIT，三特异性抗体) (摘要编号：492)
  GBD209是第一款由本公司自主研发的靶向这三个免疫检查点的三特异性抗体，通过同时阻断T细胞上的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路，更好地解除T效应细胞上的免疫抑制，产生更优的抗肿瘤协同效应。

• GBD209拥有由VHH纳米抗体组成的六价对称结构。GBD209通过以下机制发挥抗肿瘤效果：1)同时完全阻断PD-1和TIGIT信号通路，而对CTLA-4介导的信号通路进行部分阻断；2)GBD209高亲和力结合PD-1和TIGIT，但结合CTLA-4高度依赖细胞膜上PD-1的表达；3)诱导PD-1，TIGIT和CTLA-4的靶点内吞；4)纳米抗体较小的分子量具有更好的组织穿透性。
• 在人源化的小鼠黑色素瘤A375模型中，GBD209显示出优于PD1/CTLA-4双抗的抗肿瘤活性，也优于靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三个单抗联用的抗肿瘤活性。在小鼠毒理模型中，GBD209的安全剂量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠关节炎毒理模型中，GBD209显示出很好的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三转小鼠中，Ipilimumab (15mpk)联合nivolumab诱导明显的关节炎症，并致60%小鼠死亡，而GBD209在高出5倍摩尔剂量(62.5 mpk)或15倍摩尔剂量(187.5 mpk)的情况下只有少数动物出现非常轻微的关节炎症，没有小鼠死亡。该结果表明，GBD209比Ipilimumab的安全性得到了显著的提高，有潜力成为低毒高效的新一代免疫检查点抑制剂，也可以进一步与其他疗法（如ADC）联用，可能显著提升临床疗效。