结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一种以身体多个器官长出非癌性肿瘤为特征的遗传性疾病，患者的治疗方案有限。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员领导的一个团队如今报道基因疗法能够有效地治疗表达导致这种疾病的突变基因之一的小鼠。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science Advances期刊上，论文标题为“Gene therapy for tuberous sclerosis complex type 2 in a mouse model by delivery of AAV9 encoding a condensed form of tuberin”。
结节蛋白和cTuberin蛋白的示意图，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abb1703。
这个基因名为TSC2，编码结节蛋白（tuberin），即一种抑制细胞生长和增殖的蛋白。当TSC2发生突变而导致细胞中缺乏结节蛋白时，细胞就会扩大和增殖，从而形成肿瘤。
为了恢复小鼠结节性硬化症模型中TSC2和结节蛋白的功能，这些研究人员开发了一种形式的基因疗法，它使用一种携带编码结节蛋白浓缩形式的DNA的腺相关病毒载体（AAV），这种结节蛋白浓缩形式（condensed form of tuberin, cTuberin）的功能就像正常的全长结节蛋白。患有结节性硬化症的小鼠平均寿命缩短了约58天，它们表现出的脑部异常迹象与结节性硬化症患者经常出现的症状一致。然而，当通过静脉注射给这些小鼠进行基因治疗时，它们的平均存活期延长到462天，并且它们的大脑出现了减少的损伤迹象。
论文共同第一作者、MGH神经学系研究员Shilpa Prabhakar说，“目前治疗结节性硬化症的方法包括手术和/或终身使用药物治疗，这些药物会导致免疫抑制，有可能损害早期大脑发育。”
Prabhakar补充道，“AAV已被广泛用于针对许多遗传性疾病的临床试验，几乎没有毒性，长期作用于非分裂细胞，并改善症状。”她指出，单次注射后就可以观察到治疗益处，一些形式的病毒载体在静脉注射后可以有效地进入大脑和外周器官。
美国食品药物管理局（FDA）已经批准了有限数量的基因治疗产品用于人体治疗。这项研究的结果表明，临床试验是有必要的，以测试这种策略在治疗结节性硬化症患者中的潜力。
