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科济生物靶向BCMA的CAR-T疗法拟纳入突破性治疗品种
来源:     时间 : 2020-12-01

11月30日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站最新公示,科济生物CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液拟纳入突破性治疗品种,拟定适应症为复发难治多发性骨髓瘤(R/R MM)。值得一提的是,此前CT053已经在中国、美国和加拿大获得临床试验批准,并获得FDA授予的再生医学先进疗法(RMAT)资格和孤儿药资格,以及欧洲药监局(EMA)授予的优先药物资格(PRIME)和孤儿药资格。


截图来源:CDE官网

CT053是由科济生物自主研发的创新疗法,采用全人抗体靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞,主要目标适应症为R/R MM。BCMA是肿瘤坏死因子受体(TNF-α)超家族的一员,主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达。它最大的特点之一就是在所有多发性骨髓瘤细胞中表达,是治疗MM理想的抗原靶点。

靶向BCMA的CAR-T疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理,以表达对BCMA特异的CAR,从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于,修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增,这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力,意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。


▲BCMA CAR-T疗法(图片来源:参考资料[6])

此前,科济生物已在多个国际会议上公布CT053的临床试验结果。根据其在第17届国际多发性骨髓瘤研讨会(IMW 2019)上报告的随访结果,CT053治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者总缓解率(ORR)达87.5%,完全缓解率(CR/sCR)达79.2%。

近日,科济生物宣布将在第62届美国血液学会年会(ASH)上展示CT053治疗多发性骨髓瘤最新研究结果。其中,包括中国1期注册临床试验结果,中国探索性临床试验的24个月随访结果,以及北美1b期注册临床试验结果。这3项研究结果表明,CT053细胞在中国和北美R/R MM患者中有一致的良好的耐受性,在经过多线治疗的患者观察到显著且持久的临床疗效,细胞在体内扩增良好,且未检测到抗药抗体(ADA)。


截图来源:参考资料[5]

1、中国1期注册临床试验

该研究为在中国开展的1期单臂、开放、多中心注册临床试验,名为Lummicar-1。根据科济生物早前发布新闻稿,此次其将在ASH上将公布该研究首个公开结果。截至2020年7月20日,该研究共招募了14名受试者并接受了CT053单次细胞输注。这些受试者此前至少接受了3种既往治疗方案,包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)。

14例R/R MM受试者中,3例接受了1.0×108细胞输注,11例接受了1.5×108细胞输注。结果显示研究整体耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT),未发生≥3级细胞因子释放综合征(CRS)和CRS相关脑病,未检测到抗药抗体。受试者全部获得至少为PR的缓解,ORR达到100%,细胞在体内扩增良好,CAR拷贝持续检出时间最长超过6个月。



结果表明,目标剂量为1.0-1.5×108细胞输注的CT053可以为患者提供早期和深层的反应,并且具有可接受的安全性。这与中国探索性研究和同期在北美开展的1期临床试验结果基本一致,并将支持进一步在中国开展关键性Lummicar-1研究。

2、中国1期探索性试验

这是一项由研究者发起的单臂、开放标签1期临床研究,本次将在ASH上介绍的是该研究24个月的随访结果。2017年9月10日至2018年9月22日,共有24名R/R MM成年患者入组并接受CT053细胞输注,这些患者此前至少接受过2轮骨髓瘤治疗。

截止2020年6月30日,24例受试者中位随访时间达到17.9月,ORR为89.5%,CR/sCR率为79.2%,仍有9例受试者持续处于CR/sCR,进入长期疗效随访阶段。中位无进展生存(mPFS)达到18.8月,其中6个月和12个月PFS的发生率分别为87%和60.9%。中位持续缓解(mDOR)为21.8月。


截图来源:参考资料[2]

这些研究表明CT053在R/R MM中具有出色的疗效,在21.8个月的DOR中显示出早期、深层和持久的反应。另外,CT053在受试者中耐受性良好,无≥3级CRS发生。

3、北美1b期注册临床试验

这是一项正在北美进行的名为Lummicar-2的单臂、开放、多中心1b/2期研究。研究中符合条件的R/R MM受试者此前已经接受了至少3线及以上疗法,包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体。

截止2020年7月28日,14例R/R MM接受了CT053细胞输注,其中8例接受1.5-1.8×108细胞输注,6例接受2.5-3.0×108细胞输注。结果显示患者耐受性良好,未发生≥3级CRS,前10例至少完成8周疗效随访的受试者ORR为100%。

这些结果表明,CT053在目标剂量为1.5-3.0×108细胞输注的情况下,可为R/R MM患者提供早期和较深的反应,并且具有可接受的安全性。Lummicar-2研究结果与上述两项在中国开展的临床试验结果基本一致,这将支持发起关键性2期Lummicar-2研究。

总体而言,上述三项研究结果积极。根据科济生物早前发布的新闻稿,CT053细胞有望成为治疗复发/难治MM有突破意义的产品。

MM是继非霍奇金淋巴瘤之后,第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展,但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章,MM被认为是无法治愈的疾病,5年生存率约为50%,预计到2027年这类药物的全球市场份额将达到290亿美元。显然,这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。