【新闻事件】：今天西雅图生物技术公司Athira 宣布募资2.04亿美元在纳斯达克上市（$ATHA），这笔钱主要将用于小分子肝生长因子（HGF）通路激活剂ATH-1017 （曾用名NDX-1017）的两个AD二期临床、和一个PD患者失智的二期临床。ATHA今年6月获得8500万B轮融资，主要资产是这个ATH-1017、是从华盛顿州立大学收购的一个化合物。这个一日一次皮下注射药物已经在一个一期临床显示一点改善中枢神经活跃程度的疗效，耐受良好。 【药源解析】：AD现在是******未满足医疗需求之一，过去20年制药业围攻的粉状蛋白假设面临严重危机、二号假说Tau也没什么突破性进展。这个******市场之一现在处于山中无老虎的状态，一时间各种假说趁机开始圈地运动。中枢炎症是最引人注意的假说之一，有人认为粉状蛋白和Tau只是干柴，没有炎症的火星成不了森林大火。神经元再生也是一个比较受关注的理论，促进干细胞到神经元的分化和神经突触功能改善在临床前显示能够在一定程度上改善认知功能。除了HGF前几天讲到的神经甾体也有促进神经元再生功能，一个别孕烷醇酮制剂正在AD的早期临床研究中。 HGF顾名思义是肝脏生长因子，这确实是首先在肝脏发现，其受体是抗癌领域赫赫有名的cMET。HGF与cMET结合后促进细胞分化，如果被黑势力利用可能成为肿瘤发生的诱因之一。但BBB的另一侧也有HGF和cMET，这条通路对于神经突触功能和神经元存活有重要功能。AD患者cMET水平下降，在小鼠引入表达HGF的基因则改善Abeta诱导认知功能障碍，在大鼠PD模型中HGF减少神经元流失、改善运动功能。直接在中枢注射HGF也在几种疾病模型包括ALS显示一定疗效。ATH-1017没有什么公开数据，据估计是个血管紧张素类似物。分子机理据称是与HGF结合后增加与cMET的结合力，这和现在新冠疫苗和抗体所担心的ADE有点类似、只是这个作用此处有益的。现在抗体、核酸、细胞疗法逐渐成为新药主流，但在中枢系统小分子还是有独特的优势、主要是因为小分子药物通过BBB更容易。 有人说一个cMET你抑制剂、抗体卖钱、激动剂也卖钱，吃了被告吃原告、好话坏话全都让你们说了。这就是一方水土一方蛋白，全看场景。厨师做饭时你递给一把菜刀人家夸你有眼力见、歹徒作案时你递把菜刀那是助纣为虐、卖菜刀的吆喝时你给人递把菜刀那是给人添乱。知道菜刀功能固然重要，但更重要的是了解场景的本质、但这也是为什么新药发现这么难的原因。不同实验体系、临床前动物模型、和真正临床治疗的场景经常相去甚远，临床前正确的操作到了临床可能完全两码事、也可能帮倒忙。但是大脑是不会主动把源代码给我们的，科学探索本来就是个非常艰苦的事情。和前赴后继强推一个又一个的粉状蛋白药物比我更欣赏ATHA的策略。成功率很低？当然。但是在对场景几乎没有任何认知的情况下尝试不同机制药物总的成功率高于开发与不同Abeta结合的抗体，尤其是绝大多数Abeta抗体已经失败的情况下。
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