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诱导多能干细胞+基因组编辑确定心血管疾病新疗法
来源:     时间 : 2020-09-17

心血管疾病是全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现。它是全球疾病的头号死因:每年死于心血管疾病的人数多于其它任何病因。心血管疾病可致偏瘫甚至死亡,给患者及其家庭带来严重经济负担。所以心血管疾病的研究也是全球全球关注问题。

      心脑血管疾病的预防包括一级预防和二级预防,一级预防是指发病前的预防,即无病防病发生;二级预防是为了降低再次发生的危险及减轻致残率,即患病后防止再发病。最近有项研究通过遗传学与基因组学的方向研究心血管疾病的治疗

      该项研究于9月9日发表于《Cell Reports》,题目为:“ iPSC Modeling of RBM20-Deficient DCM Identifies Upregulation of RBM20 as a Therapeutic Strategy”,研究人员发现:对于家族性扩张型心肌病(DCM)患者,使用ATRA等药物来增加心脏细胞中RBM20的水平是一种有前途的治疗选择


图:文章截图   来源:Cell Sports

      扩张型心肌病(DCM)会引起心力衰竭。DCM的特征是心脏左心室血量(主泵腔)增加,拉伸的心肌也无法泵血,这会导致心律不齐、心脏瓣膜问题,并最终导致心力衰竭。DCM不仅是心力衰竭的主要原因,也是心脏移植的最常见原因。心脏移植仅在心力衰竭晚期经过其他治疗选择和生活方式改变均告失败时才考虑。

      虽然不断努力改善心脏移植患者术后生存率,但10年生存率还是只有50%。因此,在进行心脏移植之前,如果能有更好的治疗选择,DCM患者的健康将得到显着改善。

      DCM很多是由人的DNA的遗传变化(突变)引起的。尽管对突变有详细的了解,但还没有针对突变的疗法。从诱导多能干细胞(iPSC-CMs)制造心肌细胞的能力进行建模,使人们对遗传性心脏病有更好理解,并为之寻求治疗方法。

      由Francesca Briganti博士、Han Sun博士以及资深作家Mark Mercola博士、Lars Steinmetz博士和斯坦福大学的Ioannis Karakikes博士领导的一组研究人员,结合使用iPSC-CM和基因组编辑来识别导致DCM的新突变,从而发现DCM更好的治疗

      研究人员对继承了DCM的家庭进行研究,以了解其病因。作为遗传病,基因组信息或完整的DNA和基因信息可以提供有关导致疾病突变的重要信息。每个基因都包含制备细胞所需的特定蛋白质,并且该基因从亲本传递给孩子,包括蛋白质变化,导致疾病如遗传的DCM。


图 家庭遗传性扩张型心肌病的RBM20有特定变化

      在这种情况下,研究小组比较组成蛋白质(外显子组)的基因组片段。通过研究不同家庭,他们能够找出因DCM诊断而去世、被诊断为DCM和不受DCM影响的人的外显子组差异。通过比较,他们可以在蛋白质RBM20中找到单个突变(P633L),它会引起疾病。尽管突变是未知的,但已知RBM20变化会导致DCM的遗传。研究人员还发现当基因的一个拷贝被改变(突变),而另一个拷贝是正常时,正常的RBM20功能丧失,这被称为单倍不足。

      iPSC尤其是iPSC-CM平台是研究特定心血管疾病(如遗传性DCM)的强大工具。研究人员能够使用基因组编辑(一种对细胞DNA进行特定改变的过程),将RBM20突变(P633L)引入iPSC-CM。这使他们有机会了解突变是如何引起DCM的。

      重要的是,iPSC-CM平台还允许研究人员通过调节RBM20来测试使用全反式维甲酸(ATRA)作为DCM的潜在治疗方法。在体内,ATRA由维生素A制成,可帮助细胞生长和发育。有趣的是,ATRA治疗可以增加RBM20的水平。更多的RBM20可使功能恢复正常水平,从而治疗由突变(单倍剂量不足)引起的遗传DCM。在这里,研究人员使用具有特定RBM20突变(P633L)的iPSC-CM来证明ATRA可以部分修复改变后的细胞中的缺陷。至关重要的是,研究人员能够证明,对于家族性DCM患者,使用ATRA等药物来增加心脏细胞中RBM20的水平是一种有前途的治疗选择

来源链接:https://www.360zhyx.com/home-research-index-rid-74064.shtml