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《科学》重磅:“科学突破奖”新得主再迎突破,人造蛋白可抗新冠病毒
来源:     时间 : 2020-09-15

本周,素有“科学界奥斯卡”之称的“科学突破奖”(Breakthrough Prize)公布了一年一度的获奖名单。其中,华盛顿大学(University of Washington)蛋白质设计研究所的David Baker教授成为生命科学奖项的四位获奖人之一。


David Baker教授(图片来源:HHMI官网)


Baker教授是人工设计蛋白领域的领军人物,他开发了一种计算机技术,可以创建出自然界中从未见过的蛋白质。而这些具有全新结构的人工蛋白质,有望为影响人类健康的疾病带来新的治疗方法。

近日在顶尖学术期刊《科学》上,Baker教授的研究团队带来了一项新成果:他们设计的蛋白质可以对抗新冠病毒!在培养的人类细胞中,有一款候选蛋白质药物显示出的抗病毒活性,可与目前已知的强效中和抗体相媲美。


我们现在知道,新冠病毒的表面有许多刺突蛋白(Spike protein),这是它们感染人体细胞的关键。刺突蛋白通过其受体结合域(RBD)与人体细胞表面的ACE2受体相互作用,然后进入细胞。因此,干扰这种相互作用,是阻止新冠病毒感染细胞的一种重要策略,起到治疗甚至预防性保护的作用。

在Baker教授的主导下,第一作者Longxing Cao博士与同事们设计了与新冠病毒刺突蛋白紧密结合的小型蛋白

设计思路的艺术呈现:用计算机构建的小型蛋白结合新冠病毒表面的刺突蛋白,干扰病毒的感染机制(图片来源:参考资料[2];Crdit:UW Medicine Institute for Protein Design)


研究人员采用了两种设计策略,一种是先用计算机生成小蛋白骨架结构,以此为基础整合ACE2受体的片段,提高亲和力;另一种方法,则是在蛋白骨架上对接病毒RBD,识别全新的结合模式,从头开始设计完全合成的蛋白质。

据研究小组介绍,他们在计算机上设计了超过200万个候选的结合蛋白,随后生成了118000多个新蛋白,在实验室中进行了测试。

两种设计策略的示意图(图片来源:参考资料[1])


研究结果发现了10种设计蛋白,可以在100pM~10nM的范围内结合新冠病毒RBD,在体外细胞实验上显示出良好的抑制活性(IC50在24 pM ~ 35 nM)。其中,活性最强的一种抗病毒蛋白由第二种策略产生,即通过全新方式结合RBD。研究人员将其命名为LCB1,其IC50为0.16 ng/ml。按质量计算,LCB1的效力是迄今为止报道的最有效的单克隆抗体的6倍

“尽管还需要进行广泛的临床试验,但我们相信,这些计算机创建的抗病毒药物中有一些富有前景,它们可以像单克隆抗体一样阻止新冠病毒感染,而且还更容易生产,也更加稳定,因而有望减少对于冷藏的需求。”Cao博士说道。

本研究第一作者Longxing Cao博士(图片来源:参考资料[3];

UW Medicine Institute for Protein Design


研究团队还进一步通过低温冷冻电镜,验证了新的抗病毒蛋白与RBD相结合时的三维结构,确认其与计算设计模型非常接近。

Baker教授评论说:“我们成功地从头开始设计了高亲和力的抗病毒蛋白,进一步证明了计算蛋白设计可用于创建有前途的候选药物。” 

正如科学突破奖的宗旨所言,“支持科学家们致力于解决最重大和最基本的科学问题”,这项新的研究成果也让我们看到,极具创新的蛋白设计方法正在为治疗新冠病毒病提供新的起点。我们也期待科学家们的不断创新具有更广泛的应用,最终帮助我们攻克诸多影响人类健康的疾病