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FDA批准氟苯丙胺口服液Fintepla
来源:     时间 : 2020-06-30

【新闻事件】:今天FDA批准了Zogenix的氟苯丙胺口服液Fintepla(原ZX008)用于2岁以上Dravet综合征。这个批准是根据两个双盲对照试验结果,Fintepla在标准疗法背景上比安慰剂减少50-60%每月痉挛次数,减少至少50%癫痫次数的比例也显著高于安慰剂。虽然在总共700多人的临床试验中并未发现这个剂量的Fintepla造成任何心脏毒性,但因为Fen-Phen的案底今天这个批准带有心脏瓣膜疾病(VHD)和肺动脉高血压(PAH )两个黑框警告,该产品需要通过REMS系统销售。Fintepla此前获得FDA优先审批和孤儿药资格。今天ZGNX先是因为Fintepla获得批准上扬24%、但后来投资者对黑框警告的担心令ZGNX以下滑13%收盘。

【药源解析】:Dravet氏症是一个罕见的严重癫痫病,发病率估计在2-4万分之一。这个疾病多数是因为一个叫做SCN1A的基因(编码一个离子通道)失活变异导致,但目前尚无针对这个靶点改变疾病的药物、已经上市的药物基本是控制症状。GW Pharma前年上市了大麻二醇(CBD)制剂,Sage的产后抑郁药物、神经甾体激素Zulresso也曾在这个疾病中试验过,而Fintepla是个5HT受体激动剂。显然这些药物都与SCN1A无关。

Fintepla是Fen-Phen组分之一的氟苯丙胺,这个药物曾经给肥胖患者和原研厂家惠氏都造成巨大损失。另一个类似药物Mediator的官司现在还在打,去年法国大药厂Servier因过度推广该药物而被告上法庭。撤市药物起死回生的例子有多个,其中最有名的当属反应停。这个曾造成1万多海豹婴儿惨剧的药物后来成为多发性骨髓瘤的有效药物,其简单衍生物Revlimid是现在的小分子药王、另一个类似物Pomalyst则上个月批准用于卡波西肉瘤。曾经令默沙东经济和名声双双受损的COX2抑制剂万络最近也有望重返江湖,准备用于血友病患者因关节淤血而导致的血友病性关节病。

昨天讲到首创药物使用不当或优化不到位会对整个机理带来负面影响,Fintepla的上市可能令更安全的5HT受体激动剂在这个严重疾病的治疗受到一定重视。氟苯丙胺有一个更安全的类似物Belviq作为减肥药上市,但因为销售欠佳先被廉价卖到卫材、今年又因为肿瘤风险被要求撤市。Belviq虽然通过回顾性分析显示低水平肿瘤风险,但与Fintepla比绝对是良民。如果同样降低剂量也可以对癫痫有效安全性应该是占优的。

氟苯丙胺案发前的标签外使用和后来在斑马鱼的表征评价为其正名起到了重要作用,但一个重要原因是Dravet氏症是比减肥更严重、更可以容忍一定副作用。任何药物是否值得使用都是比较风险与受益哪边更大,ICU的急救药物和已经有十几类药物的糖尿病对安全性要求完全不一样。Dravet患者发病较早(一岁左右),发病频繁而痛苦、严重的可以致死。而且绝大多数患者开始癫痫后智力发育显著减慢,是个巨大负担。去年强生的K粉制剂Spravato被批准用于重症抑郁是一个道理。这些曾经为患者带来巨大伤害的药物能重新做人说明无论二甲双胍这样神药、还是氟苯丙胺这样的刺头,一个产品要找到最佳用途都需要很长时间的艰苦研究。如果研究足够充分,毒品与药品的界限可能并没有想象那么大。

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