概述
新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并通过查询科睿唯安Cortellis和Integrity数据库（检索日期：2020年6月23日），对不同靶标的候选在研药物的研发进展进行阐述。
SIRT7
Sirtuins是酵母Sir2蛋白，是高度保守的NAD+依赖的去乙酰化酶，属于哺乳动物中的长寿蛋白家族，具有延长酿酒酵母寿命的作用，有7个成员，其中SIRT7常定位于核仁，在多种生物过程中发挥重要作用。
2020年6月6日，来自中国科学院动物研究所及中国科学院北京基因组研究所的研究者在Protein Cell杂志上以“SIRT7 antagonizes human stem cell aging as a heterochromatin stabilizer”为题发表文章（Ref 1）。研究发现，SIRT7在衰老的人间充质干细胞中表达下调，SIRT7敲除后，人间充质干细胞中核膜蛋白与染色质的相互作用减弱、异染色质蛋白丢失，使得异染色质区域的基因组变得更加开放，进而引发逆转录转座子LINE1的转录激活，LINE1的逆转录产物激活了cGAS-STING天然免疫信号通路，进一步触发I型干扰素反应及衰老相关分泌表型，频繁的激活转座最终诱导人间充质干细胞衰老加速。SIRT7通过调控“heterochromatin-LINE1-cGAS-STING”通路，在人干细胞稳态维持和衰老调控中发挥重要作用，过表达SIRT7或加入LINE1逆转录酶抑制剂拉米夫定（Lamivudine）均能有效延缓人间充质干细胞衰老。因此，SIRT7能通过与核膜和异染色质蛋白相互作用，稳定异染色质结构，抑制天然免疫通路并延缓人干细胞衰老，成为衰老相关疾病干预的潜在靶标。
DGAT1
脂滴被整合了多种蛋白质的磷脂单分子层膜包裹，内部存储了大量的甘油三酯（Triglycerides，TGs）和胆固醇酯（Cholesterol esters，CEs）。TGs的合成由两个二酰基甘油-酰基转移酶DGAT1和DGAT2调控。其中，DGAT1在小肠、睾丸、脂肪组织和肝脏中均表达量高，促进脂肪酸吸收。
2020年6月18日，来自美国俄亥俄州立大学肿瘤中心的研究者在Cell Metabolism杂志上以“Targeting DGAT1 ameliorates glioblastoma by increasing fat catabolism and oxidative stress”为题发表文章（Ref 2）。胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤，综合手术和放化疗，病人平均生存期仍仅15个月，临床治疗近20年仍无重大突破。研究者发现，二酰基甘油-酰基转移酶（DGAT1）在GBM病人组织标本中高度表达，DGAT1的表达量与病人的整体存活时间呈负相关。DGAT1通过将过量脂肪酸转化成TGs并存储于脂滴中，保护GBM细胞免受因脂代谢不平衡导致的毒性损伤。抑制DGAT1，将抑制脂肪酸转化成TGs并打破脂质平衡，引起过量脂肪酸进入线粒体氧化，产生大量的活性氧（ROS），导致线粒体损伤、细胞色素c释放和肿瘤细胞凋亡。因此，DGAT1是人体恶性GBM中关键的脂质平衡调节酶及治疗GBM的新型药物靶点。靶向抑制DGAT1的治疗GBM新方法有望推广到其他肿瘤的治疗中。经统计，与靶点DGAT1相关的药物中，有2个处于临床前研究阶段，1个处于停研阶段，8个处于无进展报告研究阶段。
