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新型降脂治疗崭露头角,聚焦5项进展
来源:     时间 : 2020-06-30

过去十年间,针对低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白a和甘油三酯(TG)的新药研发加速,旨在降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的心血管风险。这些药物中有些已经获批用于原发性血脂异常的治疗,例如PCSK9抑制剂。一些创新机制的药物在3期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。本文将带你一起了解血脂异常治疗领域的进展。

1. LDL水平仍高于目标值的患者,应考虑在他汀、依折麦布基础上加用PCSK9抑制剂

PCSK9蛋白促进LDL受体的降解,导致LDL从血液中的清除减少。PCSK9抑制剂alirocumab(阿利西尤单抗)evolocumab(依洛尤单抗)是靶向PCSK9蛋白并增加LDL受体活性的单克隆抗体,研究显示这类药物可使循环中LDL水平平均降低60%。

ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER试验是针对ASCVD患者的大型随机对照试验,患者接受他汀类药物治疗,但LDL水平≥70 mg/dL。ODYSSEY OUTCOMES试验显示,中位随访2.8年,接受alirocumab治疗患者的心血管事件相对减少了15%(绝对风险降低[ARR],1.6%)。在FOURIER试验中,中位随访2.2年,evolocumab将主要复合终点显著降低15%(HR, 0.85; 95% CI, 0.79-0.92; P <0.001; ARR, 1.59%).

近期颁布的欧美指南均对PCSK9抑制剂做出了推荐。ESC/EAS指南的推荐更积极,而AHA/ACC指南更关注成本获益比。目前,两种药物在我国均已获批上市,用于ASCVD和家族性高胆固醇血症的治疗。

2. RCT数据表明,Inclisiran有效降低了ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的LDL水平

Inclisiran是一种长效PCSK9抑制剂——靶向PCSK9信使RNA的小干扰RNA(siRNA)分子,通过干扰RNA直接抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成,降低了肝脏LDL-C受体的降解,增加了肝脏清除LDL-C的能力,大幅降低LDL-C水平。Inclisiran在肝脏迅速被吸收,仅在肝细胞上表达,24-48小时后在血浆中检测不到。

最近公布的三项3期试验ORION-9、ORION-10和ORION-11证明了Inclisiran在降低LDL水平方面的有效性。ORION-9试验结果显示,Inclisiran使HeFH患者的LDL水平降低了39.7%,而安慰剂组升高了8.2%。ORION-10和ORION-11试验也证实Inclisiran可显著降低LDL水平;Inclisiran与安慰剂不良事件发生率相似,试验药物的注射部位反应发生率低于5%;两项试验中Inclisiran组探索性心血管终点发生率均降低,事件总数很少。

ORION-4关键试验评估了Inclisiran对心血管疾病患者的影响,其结果预计将于2025年发表。

3. 接受他汀治疗但TG水平升高的高危患者,应考虑使用大剂量二十碳五烯酸乙酯(IPE)

二十碳五烯酸乙酯是一种高剂量、高纯度的合成衍生物,最初被批准用于重度高甘油三酯血症患者,近来研究发现它有其他益处。

REDUCE-IT试验纳入8179名TG水平升高、已接收他汀治疗的高危患者,随机分配接受IPE 4g(每天2 g,每日2次)或安慰剂治疗,平均治疗4.9年。研究表明,与安慰剂相比,IPE可使重大不良心血管事件相对风险降低25%,绝对降低4.8%。IPE治疗的获益超越了降低TG的益处,它还具有抗炎、抗氧化、稳定斑块、稳定膜特性。2019年12月,美国食品药物管理局(FDA)批准IPE作为辅助疗法用于降低高TG成人的心血管事件风险。预计2020年底,欧洲药品管理局(EMA)将完成对EPI心血管适应证的审查。

REDUCE-IT试验结果强调了TG在ASCVD中的作用,可能对胆固醇管理事件产生重大影响。2019 ESC/EAS血脂异常管理指南建议,已使用他汀治疗但TG水平在135-499 mg/dL的高危患者考虑IPE。

4. 对于不能耐受他汀治疗或者作为他汀治疗的辅助药物,可选择口服Bempedoic acid

Bempedoic acid是FDA于2020年2月批准的另一种非他汀类药物,可降低LDL水平。Bempedoic acid是三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶的抑制剂,可减少胆固醇合成并上调肝脏中的LDL受体,从而促进胆固醇从血液中的清除。

两项3期研究CLEAR Harmony和CLEAR Wisdom评估了Bempedoic acid治疗ASCVD和/或HeFH的安全性和有效性。两项研究中,患者在他汀治疗基础上给予Bempedoic acid或安慰剂,分别治疗1年或12周。与安慰剂相比,Bempedoic acid显著降低了LDL水平。CLEAR Harmony试验中一个值得注意的安全性问题是治疗组痛风发作风险增加。

激活Bempedoic acid的酶是肝脏特有的,不存在于肌肉组织中,因此对于因肌肉相关副作用不能使用他汀的患者,Bempedoic acid是一种潜在的选择。一项为期12周的研究(CLEAR Tranquility)评估了不能耐受他汀且LDL水平升高的患者中,Bempedoic acid+依折麦布与安慰剂+依折麦布的安全性和有效性。结果显示,与安慰剂相比,Bempedoic acid降低LDL水平达28%。这种联合方案可能是他汀不耐受患者的有效替代方案。

正在进行的CLEAR Outcomes试验拟纳入约12,600名高心血管风险、LDL水平升高但对他汀治疗不耐受的患者,评估Bempedoic acid单药与安慰剂相比的有效性。预计该试验将于2022年结束。

5. 靶向脂蛋白α和TG水平的基因沉默疗法有望成为新的降脂疗法

目前正在研究几种能够使脂蛋白a和载脂蛋白CIII(apo CIII)途径中的关键调节蛋白沉默的新型反义寡核苷酸药物,其中最著名的是TQJ230(AKCEA-APO(a)-LRx)和ISIS 678354(AKCEA-APOCIII-LRx)。这些药物具有肝细胞特异性。

一项随机安慰剂对照的剂量范围试验对286名脂蛋白a水平升高的ASCVD患者进行了研究,发现接受最高TQJ230(AKCEA-APO(a)-LRx)剂量组(20 mg/周)患者的脂蛋白a水平降低了80%,而安慰剂组患者降低了6%。试验药物无明显不良反应,血小板计数或肝肾功能与安慰剂相比无显著差异。

另一项评估ISIS 678354(AKCEA-APOCIII-LRx)的随机对照试验中,载脂蛋白CIII和TG水平也出现了类似的显著下降。这些早期数据使人们对正在进行的3期临床试验结果都抱有很大期望。

来源链接:http://news.medlive.cn/heart/info-progress/show-170253_129.html