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《细胞》子刊:衰老细胞也不能不要!科学家发现衰老细胞也具有重要功能,清除衰老细胞可能导致组织纤维化 | 科学大发现
来源:     时间 : 2020-06-23

抗衰老是个永恒的话题。


除了各种延缓衰老的药物,有一种前沿的科学手段是选择性地清除掉衰老细胞。相关的科学研究我们介绍过不少,这种直接除去衰老细胞的方法的确也效果喜人。感兴趣的读者可以点击上方的专辑查看更多文章。


不过衰老细胞真的一无是处吗?清除掉衰老细胞是否百利无一害呢?


根据近期发表在《细胞代谢》杂志上的一项新研究,衰老细胞在机体内其实也是具有重要的生理和结构功能的,比如具有重要“排毒”功能的肝窦内皮细胞。而清除掉的衰老细胞并不会被新细胞取代,而是诱发组织纤维化,导致健康恶化[1]。


看来我们对衰老细胞的了解还远远不够呢!

清除衰老细胞会通过诱导纤维化来损害健康

所谓的衰老细胞,指的是一种特殊状态的细胞。衰老细胞基本处于完全停滞的状态,不会继续增殖,但是仍然保持着代谢活性,它的一大特征就是以分泌炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的衰老相关分泌表型(SASP)


由于这种表型,衰老细胞可能会导致炎症增强和一些病理条件的恶化。我们以前介绍的研究中也有提及,只要移植少量的衰老细胞,就会导致小鼠的健康状态大大恶化


此前有研究者曾提出,以p16高表达作为标记,消除小鼠体内的衰老细胞能够延长寿命。不过之前采用的方法并不是特别精准,在结肠、肝脏、淋巴细胞中其实并没有完全清除p16细胞[2]。那么,之前的研究结果就不能说明去除衰老细胞是完全OK的。


这次,研究者们开发了一种新的方法,在p16基因的最后一个外显子中插入报告基因,通过药物诱导就可以随时随地清除表达p16的细胞了。


研究者最初的想法是,如果衰老细胞一出现就把它们都消灭,应该能够最大限度地起到抗衰老的作用。毕竟理论上来说,身体越年轻,组织和细胞的再生能力越强,此时去除的衰老细胞就更容易被新生细胞替代。


所以开始实验的时候,小鼠们体内的p16高表达细胞是只要出现,就立刻被清除的。


但是令研究者们吃惊的是,这些小鼠并不如想象中的那么抗老。实际上,有一些小鼠刚刚长到12个月大的时候,就出现了很严重的疾病,有些出现了无法治愈的皮肤溃疡,另外一些甚至病得不得不被安乐死。


这简直非常奇怪了。


为了寻找小鼠抗老不成反而病重的原因,研究者们分析了p16细胞到底都是些什么细胞。


在2个月大的小鼠中,p16细胞是极其罕见的。在12个月大的小鼠中,p16细胞主要出现在白色脂肪组织、肺、心脏,尤其是肝脏中最多。

可见在1岁大的小鼠中,肝脏出现了最多的衰老细胞

集中分析肝脏,大约70%的p16细胞存在CD31和CD146,说明它们是血管内皮细胞剩余的30%可以检测到CD45,这说明它们是巨噬细胞。另外,这些CD31和CD146阳性细胞的增殖能力很低,大约要100-150天才能数量翻倍。


那么这些细胞具体来说有什么用呢?


经过分析,这些CD31阳性细胞主要是肝窦内皮细胞(LSECs)。这些细胞在2个月大的小鼠肝脏中只占比不到1%,在12个月大的小鼠中占比达到了8-10%,在2岁大的小鼠中占比则超过了50%。

衰老细胞的数量随年龄渐长

LSEC算得上是身体内一种相当特别的细胞了,它属于高度特化的内皮细胞,在血液和干细胞之间起到屏障的作用。由于结构特殊,LESC基本上是哺乳动物体内渗透性最强的内皮细胞,而且LESC也具有业界头一号的内吞能力,是肝脏清除体内废物的重要组成部分


既然LESC对肝脏功能来说是非常必要的,那么清除掉它们之后,又会对机体造成什么影响呢?


因为有20%的小鼠都在12个月大的时候开始表现得不健康,所以研究者们也主要检查了这个年龄小鼠的身体状况。与预计的不同,这些LESC被清除之后,并没有新的细胞来填补空缺。毕竟LESC的增殖活性本来就很低了,也可以理解。


这些没能被正常填补的空缺形成了组织损伤,究者发现这些部分中充满了胶原沉积,说明另外一种组织损伤修复模式被激活了,也就是纤维化。同样的,如果不采取这样逐步消除衰老细胞的方法,而是在小鼠1岁半的时候一口气把p16细胞清除,同样也会诱发纤维化。

可见组织中明显的胶原沉积

一方面,纤维化破坏了血液和组织之间的屏障;另一方面,LESC的清除也影响了对氧化LDL的清除,而氧化LDL的积累又会进一步诱导剩余LESC的衰老。

屏障受损的小鼠组织被染色(右)

从整体来看,这些去除了p16细胞的小鼠尿素水平升高,而且表现出了严重的血小板减少——这也是慢性肝病患者最常见的血液障碍,也是预测患者死亡最可靠的因素之一。


由此来看,衰老细胞还真不是说清除就能放心都扔掉了,这就不由得让人很担心,之前备受期待的清除衰老细胞药物senolytics,还能一展神通吗?


研究者们也进行了相关的实验,好消息是最常用的senolytics药物组合槲皮素+达沙替尼,清除的主要是p16巨噬细胞,对衰老的LESC或脂肪细胞影响不大


看来就算是对待貌似无用的衰老细胞,也不能一网打尽呀。