抗衰老是个永恒的话题。
除了各种延缓衰老的药物，有一种前沿的科学手段是选择性地清除掉衰老细胞。相关的科学研究我们介绍过不少，这种直接除去衰老细胞的方法的确也效果喜人。感兴趣的读者可以点击上方的专辑查看更多文章。
不过衰老细胞真的一无是处吗？清除掉衰老细胞是否百利无一害呢？
根据近期发表在《细胞代谢》杂志上的一项新研究，衰老细胞在机体内其实也是具有重要的生理和结构功能的，比如具有重要“排毒”功能的肝窦内皮细胞。而清除掉的衰老细胞并不会被新细胞取代，而是诱发组织纤维化，导致健康恶化[1]。
看来我们对衰老细胞的了解还远远不够呢！
清除衰老细胞会通过诱导纤维化来损害健康 所谓的衰老细胞，指的是一种特殊状态的细胞。衰老细胞基本处于完全停滞的状态，不会继续增殖，但是仍然保持着代谢活性，它的一大特征就是以分泌炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的衰老相关分泌表型（SASP）。 由于这种表型，衰老细胞可能会导致炎症增强和一些病理条件的恶化。我们以前介绍的研究中也有提及，只要移植少量的衰老细胞，就会导致小鼠的健康状态大大恶化。 此前有研究者曾提出，以p16高表达作为标记，消除小鼠体内的衰老细胞能够延长寿命。不过之前采用的方法并不是特别精准，在结肠、肝脏、淋巴细胞中其实并没有完全清除p16细胞[2]。那么，之前的研究结果就不能说明去除衰老细胞是完全OK的。 这次，研究者们开发了一种新的方法，在p16基因的最后一个外显子中插入报告基因，通过药物诱导就可以随时随地清除表达p16的细胞了。 研究者最初的想法是，如果衰老细胞一出现就把它们都消灭，应该能够******限度地起到抗衰老的作用。毕竟理论上来说，身体越年轻，组织和细胞的再生能力越强，此时去除的衰老细胞就更容易被新生细胞替代。 所以开始实验的时候，小鼠们体内的p16高表达细胞是只要出现，就立刻被清除的。 但是令研究者们吃惊的是，这些小鼠并不如想象中的那么抗老。实际上，有一些小鼠刚刚长到12个月大的时候，就出现了很严重的疾病，有些出现了无法治愈的皮肤溃疡，另外一些甚至病得不得不被安乐死。 这简直非常奇怪了。 为了寻找小鼠抗老不成反而病重的原因，研究者们分析了p16细胞到底都是些什么细胞。 在2个月大的小鼠中，p16细胞是极其罕见的。在12个月大的小鼠中，p16细胞主要出现在白色脂肪组织、肺、心脏，尤其是肝脏中最多。 可见在1岁大的小鼠中，肝脏出现了最多的衰老细胞 集中分析肝脏，大约70%的p16细胞存在CD31和CD146，说明它们是血管内皮细胞；剩余的30%可以检测到CD45，这说明它们是巨噬细胞。另外，这些CD31和CD146阳性细胞的增殖能力很低，大约要100-150天才能数量翻倍。 那么这些细胞具体来说有什么用呢？ 经过分析，这些CD31阳性细胞主要是肝窦内皮细胞（LSECs）。这些细胞在2个月大的小鼠肝脏中只占比不到1%，在12个月大的小鼠中占比达到了8-10%，在2岁大的小鼠中占比则超过了50%。 衰老细胞的数量随年龄渐长 LSEC算得上是身体内一种相当特别的细胞了，它属于高度特化的内皮细胞，在血液和干细胞之间起到屏障的作用。由于结构特殊，LESC基本上是哺乳动物体内渗透性最强的内皮细胞，而且LESC也具有业界头一号的内吞能力，是肝脏清除体内废物的重要组成部分。 既然LESC对肝脏功能来说是非常必要的，那么清除掉它们之后，又会对机体造成什么影响呢？ 因为有20%的小鼠都在12个月大的时候开始表现得不健康，所以研究者们也主要检查了这个年龄小鼠的身体状况。与预计的不同，这些LESC被清除之后，并没有新的细胞来填补空缺。毕竟LESC的增殖活性本来就很低了，也可以理解。 这些没能被正常填补的空缺形成了组织损伤，研究者发现这些部分中充满了胶原沉积，说明另外一种组织损伤修复模式被激活了，也就是纤维化。同样的，如果不采取这样逐步消除衰老细胞的方法，而是在小鼠1岁半的时候一口气把p16细胞清除，同样也会诱发纤维化。 可见组织中明显的胶原沉积 一方面，纤维化破坏了血液和组织之间的屏障；另一方面，LESC的清除也影响了对氧化LDL的清除，而氧化LDL的积累又会进一步诱导剩余LESC的衰老。 屏障受损的小鼠组织被染色（右） 从整体来看，这些去除了p16细胞的小鼠尿素水平升高，而且表现出了严重的血小板减少——这也是慢性肝病患者最常见的血液障碍，也是预测患者死亡最可靠的因素之一。 由此来看，衰老细胞还真不是说清除就能放心都扔掉了，这就不由得让人很担心，之前备受期待的清除衰老细胞药物senolytics，还能一展神通吗？ 研究者们也进行了相关的实验，好消息是最常用的senolytics药物组合槲皮素+达沙替尼，清除的主要是p16巨噬细胞，对衰老的LESC或脂肪细胞影响不大。 看来就算是对待貌似无用的衰老细胞，也不能一网打尽呀。
