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Ibrance维持疗法三期失败
来源:     时间 : 2020-06-04

【新闻事件】:今天辉瑞宣布其CDK4/6抑制剂Ibrance在一个大型早期乳腺癌患者手术后维持疗法三期临床因成功希望渺茫被建议终止。这个叫做PALLAS的试验招募5796位HER2阴性、HR阳性乳腺癌患者,比较使用两年Ibrance与标准疗法联用然后使用三年标准疗法与五年一贯制标准疗法对转移乳腺癌发生的影响,结果加入Ibrance未能延长iDFS。Ibrance是辉瑞增长的主要驱动之一,PALLAS如果成功有望获得西方主要市场15万新增患者。而作为维持疗法这些患者至少要用药两年,这是一笔巨大收入。辉瑞还有一个类似维持疗法临床Penelope-B在进行中,这个临床患者为HR阳性、HER2正常,如果成功会有6万西方主要市场用户。这个消息令这个广阔天地难有作为,今天辉瑞下滑7%、百亿市值蒸发。

【药源解析】: CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗的一个重要突破,三个主要竞争药物Ibrance、Kisqali、和Verzenio均获FDA突破性药物地位。Ibrance早在2001年就被合成,但这个机理在早期其实并未受到重视。一个原因是20年前肿瘤并没有现在这样火热。那是所谓重磅药物时代,辉瑞这样大药厂更关注高血糖、高血脂药物。二是这是辉瑞收购WL获得的产品之一,但当时所有注意力都在药王立普妥身上,这些宋兵甲药物没人认真考察。2007年基础研究显示乳腺癌活性后、辉瑞才在2009年开始第一个二期临床。但这个二期临床显著延长晚期转移乳腺癌患者PFS、辉瑞立即加大了投资力度,诺华和礼来也全力推进自己的CDK项目。礼来好像越过二期直接进入三期。

Ibrance成为第一个上市CDK4/6抑制剂,先后获得与来曲唑联用用于HER2阴性、HR阳性人群一线、与氟维司群联用用于二线治疗标签,成为这个机理的领头羊、这个产品去年销售50亿美元。但到目前为止Ibrance只显示能显著延长PFS、在几个二、三临床试验中均错过OS终点,2018年在同样二线人群与氟维司群联用的PALOMA-3试验中以微小差距错过统计显著区分。尽管Kisqali和Verzenio先后在绝经前、绝经后人群显示生存优势,诺华、礼来也不是江湖无名之辈,但去年两个产品的销售都只有老大哥Ibrance的1/10左右,显示同类第一生在销售第一厂家的起跑优势。

抗癌药从晚期肿瘤开始向前线扩展是个常用策略,最成功的当属三代EGFR抑制剂Tagrisso,不仅获得晚期转移肺癌的全线标签、还在维持疗法降低83%进展风险,有望成为超重磅药物。横向向其它应用扩展也是肿瘤药物成长的主要路径,如PD-1药物的多个标签。但CDK4/6抑制剂向其它肿瘤如肺癌进展不顺利,G1曾想利用CDK抑制剂抑制细胞循环性能保护化疗对分裂细胞的损伤、也效果一般。一是可能CDK4/6不一定能长期阻止细胞分裂,二是化疗也不一定就真是选择性杀伤分裂细胞。患者的肿瘤细胞增长速度通常低于血液细胞,更是远远低于实验室里的细胞系。肿瘤药物疗效到底来自什么机理其实很是复杂。


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