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炎症性肠病(IBD)全球患病攀升,单抗/激酶抑制剂火速救援!
来源:     时间 : 2020-05-21

世卫组织将每年的5月19日定为“世界炎症性肠病日”,乍一听,可能很多人并不知道这是一种什么疾病。在此悲痛回忆,时代楷模中科院-药物科学家王逸平研究员,便是被该疾病折磨多年,并最终离开了热爱的药学事业。时至今日,这种使人衰弱、生活质量下降、须终生治疗的肠道疾病,我们对它了解到什么程度?药物开发到了什么阶段?请看本文。


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炎症性肠病

炎症性肠病(IBD),由溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)组成,是一种慢性复发性疾病,其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳,等。

近年研究表明,全球的IBD患病率一直在上升。 IBD在西方国家最常见,尤其是在北欧和北美,约有160万美国人受到IBD的影响,其中785000例CD患者和910000例UC。
而从历史上看,这类疾病最常出现于白人尤其是犹太人;但在过去十年中,亚洲和西班牙裔人口的发病率一直在增加。
研究还表明,从低流行地区移民到高流行地区的人罹患IBD的风险增加,尤其是那些在高流行地区出生的孩子。同样,居住在城市中心的人比居住在农村地区的人更容易患病。

图1:IBD疾病相关基因
(图片源:https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001)
UC最常发生于青壮年期,根据我国的统计资料,发病高峰为20-49岁,性别差异不明显。临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛和不同程度的全身症状。黏液脓血是UC最常见的症状。
CD是一种原因不明的慢性肉芽肿性炎性症性疾病,往往会影响患者生命的早期,平均年龄为15至25岁。CD临床表现多样化,包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。腹泻、腹痛和体质减轻是CD的常见症状。在近10年内,约50%的CD患者和16%的UC患者需要进行肠外科手术,多达70%的CD患者和大约30%的UC患者将在一生中至少接受一次胃肠道手术。

正是因为这两种疾病的症状有时非常相似,往往造成医生作诊断时遇到困难。事实上,有些病例经常在一段时间内不能确诊是克罗恩病还是溃疡性结肠炎。

目前,确切病因尚不清楚,倾向于肠道菌群改变、共生细菌异常的免疫反应、及环境因素的综合因素。
而当前IBD的总体治疗目标为:1)诱导和维持临床缓解;2)避免治疗过程中的不良反应;3)避免长期使用激素;4)改善IBD的生活质量;5)预防包括癌症在内的并发症。

图2:举例-克罗恩病的肠外表现和并发症
(图片源:https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2)

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生物药~单抗已火速救援!

生物药治疗方面,近20年高速发展的单抗类药物已在该领域大显身手,尤其是肿瘤坏死因子方面的药物,如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗,等。

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英夫利西单抗
最早上市时间为1998年,是人鼠嵌合型单克隆抗体,一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂,该药批准的适应症除克罗恩氏病、溃疡性结肠炎外,还有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病和白塞病。
该原研品种近5年综合销售额近373亿美元。
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阿达木单抗
最早上市时间为2002年,一种全人源IgG1型单克隆抗体,该药批准的适应症除成人克罗恩氏病(临床缓解率和反应率均优于安慰剂组)、儿童克罗恩氏病(高低剂量组的疗效显著)、溃疡性结肠炎外(临床缓解率和反应率均优于安慰剂组),还有类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病等等。
该原研品种近5年综合销售额近876亿美元。
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Natalizumab
最早上市时间为2004年,一种人源化IgG4κ型单克隆抗体,能与表达在白细胞(中性粒细胞除外)上的α4β1和α4β7整合素结合,抑制α4介导的白细胞与其受体的粘附。该药批准的适应症除克罗恩病,还有多发性硬化症。
该原研品种近5年综合销售额近96亿美元。
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戈利木单抗
最早获批时间为2009年,一种全人源IgG1κ型单克隆抗体,能与肿瘤坏死因子α(TNF-α)结合,以阻止TNF-α与其受体结合。该药批准的适应症除溃疡性结肠炎外,还有类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多关节幼年特发性关节炎。
该原研品种近5年综合销售额近145亿美元。
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乌司奴单抗
最早上市时间为2009年,一种全人源IgG1κ单克隆抗体,能与白细胞介素12(IL-12)和白细胞介素23(IL-23)的p40蛋白亚基特异性结合,该品种除获批克罗恩氏病和中度至严重活动性溃疡性结肠炎外,还有中度至重度斑块状银屑病、活跃的银屑病性关节炎。
该原研品种近5年综合销售额近212亿美元。
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维多珠单抗
最早获批时间为2014年,一种人源化IgG1κ型单克隆抗体,能特异性结合于α4β7整合素并阻断α4β7整合素与黏膜地址素粘附分子1(MAdCAM-1)的交互作用,从而抑制记忆T细胞向炎性胃肠道薄壁组织的迁移。该药批准的适应症为成人溃疡性结肠炎和成人克罗恩氏病。
该原研品种近5年综合销售额近88亿美元。
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小分子药物~“托法替布”最受关注!

虽生物大分子市场火热,但从药物经济性方面考虑,小分子化学药物仍然会是用药的第一选择,且有很多老药用于该疾病的治疗。

但当前最受关注的当属激酶抑制剂 托法替布 ,临床获批用于中重度UC的治疗; 而此前获批上市的小分子药物主要有 5-氨基水杨酸酯、柳氮磺吡啶、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、硫代嘌呤、他克莫司)、激素 ,等。
托法替布 ,为Janus激酶抑制剂,最早的上市时间为2012年,获批适应症除溃疡性结肠炎外,还有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎,等;2019年的全球销售额为22.42亿美元。
除已上市的托法替布外,全球范围作用靶点为JAK&适应症定位为IBD&已进入到临床不同阶段的小分子抑制剂还有Filigotinib、Upadacinib等,见下图。而图中所述的JAK小分子抑制剂,最为值得关注的当属Filigotinib,目前已向EMA和FDA递交了上市申请,开发公司为吉利德。

图3:临床不同阶段的的JAK抑制剂(IBD)
(图片源:https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042)
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国内药物开发情况

国内药企对于适应症“炎症性肠病”、“溃疡性结肠炎”、“克罗恩”的药物开发:I期临床品种有智康弘仁的WXSH0081、信达生物的IBI-112、;II期临床品种有苏州康乃德的CBP-307(靶点S1PR1)、中山康方生物的AK101(靶点IL23/IL12)、深圳健元医药的LH-025(靶点NF-κB)、天津和美生物的Hemay007(靶点TNF-α)

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小结

综上,对炎症性肠病情况进行了简要的概述,而药物进展方面,单抗和托法替布方向的小分子JAK抑制剂,相对比较火热。可喜的是,对于适应症“炎症性肠病”、“溃疡性结肠炎”、“克罗恩病”,国内许多创新型药企已经开始布局品种;同时遗憾的是,在这些企业当中,并未看到国内大型制药公司的影子。但综合来看,该方向疾病的受重视程度已越来越高,治疗手段也越来越多,治愈的前景相信会越来越清晰!