炎症性肠病是一种慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病综合征。一直以来,西方发达国家的患病率整体较高,近年,由于饮食、环境等因素的影响,亚洲地区的患病率呈现增高态势。炎症性肠病药物研发越来越引起全球制药行业的关注。本文利用Integrity、PatentSight、万象云等数据库对炎症性肠病治疗方法及药物研发相关技术的专利情况进行简要分析,供本领域科研人员参考。 概述 炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病综合征,属自身免疫性疾病的一种,克罗恩病(Crohn Disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是IBD最常见的两种疾病表现形式。IBD给医疗系统的带来了重大负担和成本。西方发达国家的患病率整体较高,在美国,约有160万IBD患者,其中CD患者78.5万人,UC患者91万人;欧洲有多达200万人患有这类疾病。值得注意的是,在进入21世纪之后,新的流行病学研究表明,南美洲、亚洲、非洲和东欧的发展中国家,IBD发病率一直在上升。IBD药物研发越来越引起全球制药行业的关注,纷纷布局该领域药物研发。 治疗IBD患者的主要目标是控制疾病活动,达到缓解状态,次要目标是维持这种缓解状态,临床上以药物治疗为主。然而,截止目前,仍没有能够彻底治愈IBD的药物,治疗的主要目标是控制疾病活动、减轻症状、延长缓解期、提高患者生活质量。目前全球市场上用于治疗IBD的药物主要包括氨基水杨酸盐(ASAs)、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNF-α单克隆抗体、细胞粘附分子抑制剂、抗IL-12/23单克隆抗体、Janus激酶抑制剂、细胞治疗以及广谱抗生素等。传统治疗药物如免疫修饰剂包括硫嘌呤类、钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤等,可用于治疗瘘管、类固醇戒断等严重性IBD疾病;针对IBD的生物药疗法始于1998年批准的抗肿瘤坏死因子(TNF)单抗——英夫利昔单抗(Infliximab),其它抗TNF制剂如阿达木单抗(Adalimumab)、西妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)等也相继上市,然而,治疗效果并非如预期的好,药物安全性仍是普遍关注的问题。值得注意的是,目前临床上治疗IBD的常用治疗药物中,有很多超说明书用药情况(如广谱抗生素消炎等),非本适应症获批药用于治疗IBD情况较多,另外也有一些辅助治疗如可控性回肠释放片和灌肠剂的使用。 专利态势分析 本次研究基于科睿唯安Integrity数据库(检索日期:2019年11月11日)检索出的IBD相关专利,借助PatentSight数据库的统计功能,对其中的活跃专利组合/专利族(即已授权或已申请)进行分析。PatentSight是一款基于BI(商务智能)的集专利检索、评价、分析功能于一体的数据库,可提供专利及专利组合/专利族的强度、质量和相关价值的深度分析,其特色评价指标“专利资产指数(Patent Asset Index,PAI)”代表在商业领域或技术领域内组织创新实力的衡量标准,从技术影响力(Technology Relevance,TR)和市场覆盖率(Market Coverage,MC)两个维度来评价,进而理解专利组合/专利族的竞争力值(Competitive Impact,CI),PAI即为各专利组合/专利族CI的加和。此外,PatentSight还有一个的特殊的评估角度,即“报告日期(Reporting Date)”,该时间点是对当年的情况进行评估,忽略报告时间后的任何事件,只考虑报告日期当时的有效专利,以此获得真实的趋势分析情况。 全球申请概况 本次检索得到活跃专利3365件,按年度申请量的分析一定程度上可以反映出IBD治疗药物的发展历程、技术生命周期的具体阶段,以及预测未来一段时间的发展趋势。考虑到专利一般从申请到公开需要18个月甚至到3年的时间,因此2017～2019年的专利分布仅供参考。2000年以前,IBD的研究较少,之后开始逐年增加,近两年达到峰值,可以看出,目前的IBD领域研究热度很高(图1)。 图1:IBD治疗领域的专利申请量趋势 国家和地区分布 全球IBD领域相关专利申请量持续增长。从国家和地区分布来看,各国专利量申请量主要呈现增长趋势,美国最多,其次是中国,在2017年以后,中国申请量已经超过美国(图2);从报告时间角度分析,目前在美国申请的专利仍然最多,其次是中国,尤其在近几年,中国的专利申请数量持续增多,增长趋势明显,超过了日本、加拿大等(图3)。 图2:各国家及地区IBD治疗领域专利申请量及趋势情况(按申请年份分析) 图3:各国家及地区IBD治疗领域专利申请量及趋势情况(按当年报告时间分析) 从PAI来看,在IBD治疗领域,美国申请的专利不但数量多,且专利质量优良,PAI遥遥领先,CI也高,排名第二位的是通过欧洲专利局(European Patent Office)申请的IBD治疗相关专利,CI、TR、MC较均衡,中国专利PAI排名第三,尽管专利数量较多,但CI、TR、MC均较低。从专利族的CI来看,丹麦、德国、加拿大、印度、美国等国家在该领域的专利具有较高的核心竞争影响力,韩国、西班牙、中国、法国、日本在IBD治疗领域专利族的竞争力值相对较低(图4)。 图4:以PAI值排序的各国家及地区IBD治疗领域专利关键指标分析 申请机构分析 全球IBD治疗领域相关专利申请人均为大型制药企业,从总体专利PAI来看,罗氏、强生、吉利德、百时美施贵宝、辉瑞公司在该治疗领域的位居前五。但从CI来看,吉利德领先,虽量少但技术影响力和市场覆盖率均较高,诺华、辉瑞、葛兰素史克、罗氏均有较高专利质量(图5)。 图5:全球IBD治疗领域专利申请机构分析 PAI前20的IBD治疗专利,市场覆盖率相差不大,但技术影响力差别明显。Evelo BioSicence公司的1件专利和Aduro Biotech公司的3件专利具有较高的技术影响力,产生了明显的竞争力,远远高于其它公司(图6)。Evelo公司是世界上第一家系统性开展肿瘤相关细菌免疫激活剂研究的生物技术公司。2016年7月Evelo公司和另一家专注于利用微生物组学治疗异常免疫反应的生物医药公司Epiva Biosciences合并,合并后Evelo公司将进一步专注于免疫—微生物组学肿瘤治疗方法的研发。来自Evelo公司的WO 2016086205(EP 3223834)是一组“益生菌和益生元成分及其调节微生物组分的使用方法”相关专利,该专利被世界范围内引证的次数很高,目前形成了很高的技术影响力,一定程度上反映了益生菌疗法在IBD领域治疗具有较高的热度。Aduro Biotech公司专利EP3368072及EP3368035为“ 用于激活‘干扰素基因刺激物(STING)’依赖性信号传导的组合物和方法”相关内容,该组发明提供高活性的环状二核苷酸免疫刺激物,其经由最近发现的称为STING的细胞质受体而激活树突状细胞(DC),通过与免疫检查点抑制剂或其它疗法的组合,来直接或间接强化治疗性疫苗接种的效能,该组合治疗方案的新发现已用作疫苗或免疫调节剂的开发基础,所述疫苗或免疫调节剂可引发或增强有效的适应性免疫应答,可用于治疗克罗恩病等个体疾病。Aduro Biotech公司另一高影响力专利EP3507367也与STING相关,通过锁定核酸循环-二核苷酸免疫刺激物激活树突状细胞发挥作用。 图6:以PAI值排序的IBD治疗领域专利申请人专利关键指标分析 重点专利分析 通过对专利家族进行PAI分析,即评价其单个专利或专利组合的竞争力,从图7可以看出,2014年之后申请的几件专利,目前产生了较高的影响力,且迅速升温,引起了较强的研发热度。除了上文介绍的Evelo公司益生菌和益生元成分及其调节微生物组分的使用方法相关专利(EP 3223834),以及Aduro Biotech公司用于激活STING依赖性信号传导的组合物和方法相关专利(EP3368072及EP3368035),其它还包括:Regeneron公司高亲和力抗体人IL-6受体相关专利(EP2041177),指导IBD治疗相关生物制剂的开发;值得注意的是,2010年,美国迈阿密大学申请的一件TNF-受体超家族成员25(TNFRSF25,DR3)特异性组合物通过作用调节性T细胞来调整免疫应答相关专利(EP2462165),在2013年产生较高的影响力,用于开发作用于TNF的生物制剂,其后研究热度减弱,近年新兴治疗方法热度增加。竞争影响力值排名前十位的专利家族详见表1。 图7:对专利家族PAI指标分析 表1:全球IBD治疗领域竞争力top10专利 小结 IBD是近年得到广泛关注的一种自身免疫性疾病,从专利角度来看,全球申请量持续增多,中国的申请量增长明显,但影响力不高;申请人方面,大型制药企业均有涉及IBD治疗相关研发,罗氏在IBD治疗领域布局专利较较多,PAI整体最高,吉利德公司相关专利量不多,但但技术影响力和市场覆盖率均较高,小公司在这其中的研发作用不容忽视,Evelo公司人益生菌微生物疗法以及Aduro Biotech公司作用于干扰素基因刺激蛋白(STING)相关专利目前产生了较高的竞争影响力;从具体的专利内容来看,前些年生物技术疗法产生了较强的影响力,包括TNF、IL类等,近年,微生物法、以STING为靶点的治疗IBD新兴技术手段开始得到关注,后续可能会有一批相关疗法的治疗药物出现。 【参考资料】 1. PatentSight数据库, 检索日期:2019年11月11日. 2. Integrity数据库, 检索日期:2019年11月11日. 3. 万象云数据库, 检索日期:2019年11月11日-14日.
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