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近些年来TCGA等大规模肿瘤基因组测序发现染色质调控蛋白在各类成人和儿童癌症中都有频繁突变，而癌症细胞的染色质异常也是当前领域研究的热点之一。这其中比较意外的是在2012/2013年几个研究组同时发现的在儿童癌症中的组蛋白突变【1-3】。

人类基因组里有多个基因编码组蛋白，但这些突变不但只影响一个组蛋白基因，并且特异性的影响H3的赖氨酸27或36号位点（K27M or K36M）以及甘氨酸 34 (G34R/V/W)。最近的研究表明, H3K27M 和H3K36M突变能够显著抑制H3K27 和 H3K36的甲基转移酶，造成甲基化下降和基因表达失调。值得一提的是，对于这些“致癌组蛋白(oncohistone)”的研究不仅对攻克这些儿童癌症提供新的思路，而且也推动了染色质的基础研究，K-to-M突变作为一个遗传工具可以很简单特异的降低组蛋白甲基化水平，而最近的很多重要的甲基化转化酶结构也是利用了K-to-M突变独特的生化特性。

可以说oncohistone是一个经典的人类疾病遗传学推动基础生化细胞机制研究的例子，那么人类癌症中还有更多的组蛋白突变吗？

2019年3月20日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）以及洛克菲勒大学的David Allis教授课题组与普林斯顿大学 Tom W. Muir课题组合作在Nature上以ANALYSIS（BioArt注：有点类似于Cell的Resources或者Theory）的形式发表了题为The expanding landscape of ‘oncohistone’ mutations in human cancers的论文，在人类肿瘤中拓展了致癌组蛋白的突变图谱，对于加深致癌组蛋白概念的认识，具有重要的意义。

David Allis、Tom Muir和斯隆-凯特琳癌症中心的基因组研究团队的这篇文章不仅给出了肯定的答案认为人类癌症中还有更多的组蛋白突变，而且再次凸显了大数据分析、生物化学与结构生物学相结合研究的力量。和一般的研究不同，这篇文章更像是提出了一系列有意思的hypothesis。

根据早期的酵母研究，一些突变可能会影响染色质重塑复合物SWI/SNF complex【4】；另外一些acidic patch/core domain（组蛋白的酸性区域或致密的核心区域）的突变可能会影响核小体的稳定性和DNA结合强度；还有的一些突变可能会造成新的修饰。这些问题对癌症和基础染色质调控研究的意义不言而喻，希望未来几年中深入细致的机理研究可以给出答案。需要注意的是，和早期发现的oncohistone不同，这些突变整体频率较低，也没有明显的组织特异性和显性特征。如何选择正确的系统和工具去研究将会是一个关键的难题。

随着未来更多大规模基因组数据的出现，组蛋白突变是否会存在并影响其他人类疾病？经典模式生物的研究一再证明了各种染色质调控机器在器官发育中的重要作用，不难想象组蛋白的生殖系突变会和一些人类罕见发育疾病相关。虽然争论一直存在，但oncohistone的研究证明了遗传和表观遗传更多是连枝同气和相辅相成的关系。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1038-1

参考文献

1、 Schwartzentruber, J. et al. Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 482, 226–231 (2012).

2、Behjati, S. et al. Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations defne chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nat. Genet. 45, 1479–1482 (2013).

3、Wu, G. et al. Somatic histone H3 alterations in pediatric difuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas. Nat. Genet. 44, 251–253 (2012)

4、Kruger, W. et al. Amino acid substitutions in the structured domains of histones H3 and H4 partially relieve the requirement of the yeast SWI/SNF complex for transcription. Genes Dev. 9, 2770–2779 (1995)