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肿瘤免疫一直都是医药行业关注的焦点，近期出现多宗并购案都有肿瘤免疫的身影，例如近几日BMS和礼来均通过并购获得一系列颇具市场潜力的肿瘤免疫药物。此外，正在进行的JPM大会上肿瘤免疫更是热度不减，为了保持可持续的创新活力或者充实产品线，大小公司都在忙碌地寻找该领域的合作机会以期不在肿瘤免疫时代中掉队。

为了回顾2018年肿瘤免疫领域最受关注的新闻事件，近期，Patricia在Immuno-Oncology News网站撰文，回顾了2018年最受关注的肿瘤免疫领域新闻事件Top10，通过回顾，既看到一路走来的不易，又看到无限“生机”。

Top 10: 一项针对Pegilodecakin的临床III期数据显示其有望治疗晚期胰腺癌

Pegilodecakin是ARMO Biosciences研发的长效重组人白细胞介素-10（IL-10），其可间接阻断癌细胞毒素CD8阳性T细胞的产生。在一项针对566名接受过一线化疗的晚期胰腺癌患者的临床试验中，Pegilodecakin (AM0010)联合FOLFOX化疗显示出的安全性确保该研究能够继续进行。美国FDA和欧盟委员会已经批准了Pegilodecakin为有望治疗晚期胰腺癌的孤儿药，并且Pegilodecakin联合FOLFOX化疗作为治疗胰腺癌的二线药物已进入FDA的快速通道。消息公开后一个月，礼来宣布与ARMO BioSciences达成最终协议，以每股50美元、总共16亿美元的价格收购ARMO。此次收购将为礼来带来ARMO的多款候选药物（包括Pegilodecakin (AM0010)），以加强礼来的肿瘤免疫项目。

Top9: 可开关的CAR-T细胞免疫疗法可杀死小鼠体内的晚期胰腺癌细胞

继Kymriah和Yescarta在2017年获FDA批准后，CAR-T疗法成为炙手可热的领域，在一项针对人源化小鼠晚期胰腺癌的研究中，CAR-T细胞免疫疗法能够清除小鼠体内的癌细胞，包括已经转移到其他组织的癌细胞。传统的CAR-T细胞在识别出目标后会大量增殖，这意味着它们可能会引起细胞毒性。和传统的CAR-T细胞疗法不同，可开关CAR-T免疫细胞的开关在靶点和抗癌细胞之间作为桥梁，利用这个开关能够帮助他们准确靶向单个蛋白的多个区域，解决潜在细胞毒性的风险。

Top8: Keytruda联合Epacadostat在一项针对黑色素瘤的临床III试验没有达到主要终点

在一项Keytruda联合Epacadostat针对转移性黑色素瘤患者的临床III期试验因没有达到主要终点而被Incyte和Merck宣布停止。该联合疗法在总体生存率等方面未能证明优于单独使用Keytruda治疗。

Top7:ASCO和NCCN发布指导原则旨在帮助医生认识和管理免疫检查点抑制剂的副作用

虽然免疫检查点抑制剂能够使免疫系统恢复攻击和消灭肿瘤细胞的能力，但是这种疗法也伴随着风险，例如可能攻击病人健康的细胞。为了帮助临床医生尽早发现副作用并尽快提供治疗，ASCO和NCCN发布了如何评估及处理免疫检查点抑制剂引起的副作用的指导原则。

Top.6: 免疫疗法化合物M7824在针对晚期肺癌患者的临床I期试验中显示有效

M7824是一种针对一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的药物，由EMDSerono研发。在一项I期试验中显示有25%的患者肿瘤明显缩小。该药物有多重机理，能够阻断免疫检查点分子PD-L1，捕获免疫抑制分子TGF-beta。

Top5: Keytruda在一项临床II期试验中减缓了肝癌的进展

虽然Keytruda联合Epacadostat在一项针对黑色素瘤的临床III试验没有达到主要终点，但是Keytruda单独应用于晚期肝癌患者却具有良好的临床疗效。在Keytruda作为二线治疗方案的II期临床（KEYNOTE-224）中，61.5%的患者疾病稳定，但是只有1%的患者彻底缓解。

Top4: 新的Opdivo用药剂量方案允许患者每四周给药一次

2018年早些时候，一种新的Opdivo用药剂量方案被FDA批准用于多种肿瘤，该方案允许病人每四周给药一次。在每两周给药一次的方案中病人需要每次接受240mg的剂量，在新的方案中病人每四周只需接受480mg剂量的药物，这将极大方便病人的日常生活。

Top3:研究表明癌症细胞可以通过在血液循环中释放带有PD-L1的小囊泡来对抗免疫应答

癌细胞并不仅仅是一群生长失去控制的细胞；为了自身的生存，它们积极地参与同免疫系统之间的斗争。除了释放PD-L1免疫检查点蛋白来抑制免疫应答外，癌细胞还会在血液循环中释放被称作外泌体（exosome）的小囊泡，这些小囊泡携带PD-L1蛋白，这种蛋白导致T细胞在到达肿瘤并进行战斗之前精疲力竭。尽管这项研究主要针对转移性黑色素瘤，但是这些研究人员发现乳腺癌和肺癌也会释放携带着PD-L1的外泌体。

Top2: FDA 批准Opdivo用于晚期非小细胞肺癌患者

2018年批准的用于治疗接受铂类化疗失败的转移性非小细胞肺癌患者的Opdivo绝对是肿瘤免疫史上的一件大事。在一项I/II试验中，在不考虑PD-L1的表达水平的情况下，有12%的患者对Opdivo治疗有响应，这标志着它是近20年来该治疗方式的第一个新药。

Top1: 一项III期临床试验显示，Keytruda在提高非小细胞肺癌患者存活率方面优于化疗

一项名为KEYNOTE-042的III期试验显示在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，与标准铂类化疗相比，Keytruda显著延长了患者的寿命。该类试验项目是肿瘤免疫中******的试验，超过700项研究在各种癌症中进行。该药物目前已经上市并且进入中国市场。

总而言之，2018年肿瘤免疫的路上有坎坷也有突破，可喜的是不仅Keytruda与Opdivo在国内获批上市并且价格远低于全球市场，国内君实生物的特瑞普利单抗及信达的信迪利单抗也在2018年末相继在国内批准上市。据报道，其中君实生物的特瑞普利单抗定价约为K药三分之一，虽然该定价对其他PD-1在研产品有一定的不利影响，但是却能够极大惠及饱受折磨的病患。相信2019还会有更多的奇迹发生。

参考文献：

1. Top 10 Immuno-Oncology Stories of 2018

2. IO持续火爆 大药企砸重金买买买：2019JPM大会现场实录