导读：个性化药物是精准医药的重要支柱，已成为药物研发和临床应用的重要组成部分。抗肿瘤药物是近年来个性化药物研发最为深入也是进展最快的领域。FDA在2018年全年共批准16款抗肿瘤新药，其中有8款属于个性化药物。本文结合相关报道及数据库对这8款抗肿瘤个性化药物进行简要分析。
2018年FDA批准了16款抗肿瘤新药，辉瑞公司无疑成为******赢家，有4款药物获批上市，诺华、强生、阿斯利康和赛诺菲也各有一个。所有获批上市的抗肿瘤药物有一半属于个性化药物（8个），包括针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）、表皮生长因子受体（EGFR）、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）、原肌球蛋白激酶（TRK）等靶点的抑制剂（表1）。特别值得一提的是LOXO公司研发的Vitrakvi（Larotrectinib），该药获FDA批准用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体瘤患者，这是FDA第二次根据不同肿瘤类型的通用生物标记批准一项癌症治疗方案，而不是根据肿瘤在身体中的原发部位（第一个药物是默沙东的PD-1抑制剂Keytruda）。
Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate）
2018年1月26日，Lutathera（Lutetium Lu 177 dotatate）获FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。这是放射治疗药物首次被批准用于治疗GEP-NETs。Lutetium Lu-177 dotatate是一种放射治疗药物，它通过与特定肿瘤表达的生长抑素受体结合发挥作用。与受体结合后，药物进入细胞，利用放射性对肿瘤细胞造成损害。
该药的获批主要基于两项临床试验结果。第一项随机临床试验在229例生长抑制素受体阳性的GEP-NETs患者中开展。入组患者或接受Lutetium Lu-177 dotatate联合奥曲肽治疗，或单独应用奥曲肽。结果显示，与只接受奥曲肽的患者相比，接受Lutetium Lu-177 dotatate治疗的患者有更长的无进展生存时间（PFS）。另一项研究的数据来自于荷兰的一项单中心研究，包括1214例生长抑制素受体阳性的GEP-NETs患者，均接受Lutetium Lu-177 dotatate治疗。在FDA评价疗效的360例患者中，有16%的患者肿瘤缩小或完全消失。
Braftovi（encorafenib）+Mektovi（binimetinib）
2018年6月27日，FDA批准Braftovi（Encorafenib）和Mektovi（Binimetinib）联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。Encorafenib是一款BRAF激酶抑制剂，Binimetinib是丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2（MEK1/2）抑制剂。
Encorafenib联合Binimetinib靶向组合疗法的获批是基于一项关键的临床Ⅲ期试验（COLUMBUS、NCT01909453）结果，旨在评估Encorafenib+Binimetinib联合用药治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤与单一用药维罗非尼或Encorafenib的疗效性与安全性。结果显示，Encorafenib+Binimetinib联合疗法的PFS在统计学上有显著改善。Encorafenib+Binimetinib组、Encorafenib单药组和维罗非尼单药组的PFS对比，中位PFS分别为14.9个月、9.6个月和7.3个月。
Tibsovo（Ivosidenib）
2018年7月20日，FDA批准Agios公司抗癌药Tibsovo（Ivosidenib），用于经一款检测方法（雅培RealTime IDH1伴随诊断试剂盒）证实存在易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。Tibsovo是一种针对IDH1酶的口服靶向抑制剂，也是首个获得FDA批准治疗IDH1突变的R/R AML的药物。2018年6月底，基石药业与Agios签署独家合作与授权协议，获得Tibsovo在大中华区的独家权利。基石药业将负责Tibsovo在大中华区针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发和商业化，并将首先专注于AML及胆管癌。
Ivosidenib的疗效评估是基于一项开放标签、单组、多中心临床试验（NCT02074839）。研究入组了174例经雅培RealTime? IDH1伴随诊断试剂盒检测证实为携带IDH1突变的R/R AML成人患者。研究中，Ivosidenib起始剂量为每日口服500mg，直至病情进展、出现不可接受的毒性或接受造血干细胞移植。Ivosidenib的疗效确定是基于完全缓解率（CR）和部分血液学改善的完全缓解率（CRh）之和，CR + CRh的持续时间以及从输血依赖性到不依赖输血的转换率。试验结果主要有以下6点：（1） CR + CRh率为32.8％。（2）CR + CRh的中位持续时间为8.2个月。（3）对于达到CR或CRh的患者，从治疗开始达到CR或CRh******反应的中位时间为两个月。（4）在基线时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的110名患者中，有41名患者（37.3％）在基线后56天内不依赖RBC和血小板输注。（5）在基线时不依赖RBC和血小板输注的64名患者中，有38名患者（59.4％）在基线后56天内保持不依赖输血。（6）174名患者中有21名（12％）在Ivosidenib治疗后继续进行了干细胞移植。
Vizimpro（Dacomitinib）
2018年9月27日，FDA批准辉瑞公司抗癌药Vizimpro（Dacomitinib），用于治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Dacomitinib是一种表皮生长因子受体（EGFR/ErbB4/ErbB2）抑制剂，最初由辉瑞研发，2012年授权给SFJ Pharmaceuticals合作开发。
该药的获批是基于一项随机、多中心、国际性、开放标签的Ⅲ期临床试验（ARCHER1050）。试验纳入452名未接受治疗的转移性非小细胞肺癌患者，这些患者都有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变，他们被随机分为两组，一组接受Dacomitinib治疗，一组接受吉非替尼治疗。结果显示，与吉非替尼相比，Dacomitinib显著延长了患者的疾病无进展生存期。Dacomitinib组的中位无进展生存期为14.7个月，而吉非替尼组为9.2个月。另外，Dacomitinib组的疗效持续时间更长，为14.8个月，而吉非替尼组只有8.3个月。
Talzenna（Talazoparib）
2018年10月16日，FDA批准辉瑞抗癌药Talzenna（Talazoparib），用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，成为FDA批准的第四个PARP抑制剂。FDA还批准了Myriad Genetic Laboratories公司的伴随诊断试剂盒BRACAnalysis CDx test，用于筛查适合接受Talazoparib治疗的患者，即存在有害或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者。Talazoparib是新一代高活性的PARP抑制剂，是目前已知报道中发现的最强效PARP抑制剂。该药最初由LEAD Therapeutics（2010年被BioMarin收购）研发。2015年8月，Medivation与BioMarin签订资产购买协议，Medivation获得该药的所有研发及商业化权利，最终该药被辉瑞收购。
Talazoparib的获批是基于一项开放标签的临床Ⅲ期试验（NCT01945775），主要研究终点为PFS。与标准单药化疗组（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）相比，Talazoparib治疗组PFS显著延长（中位PFS：8.6个月 vs 5.6个月）、疾病进展风险显著降低46%、实现完全缓解或部分缓解的患者比例提高一倍（62.6% vs 27.2%）。
Lorbrena（Lorlatinib）
2018年11月2日，FDA批准Lorbrena（Lorlatinib）——第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（Alectinib）或色瑞替尼（Ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性NSCLC患者。Lorlatinib是辉瑞研发的一种靶向ALK/ROS1的双靶点抑制剂。
Lorlatinib的批准是基于一项Ⅰ/Ⅱ期（NCT01970865）研究第二阶段的数据，该研究评估了Lorlatinib对接受过不同ALK抑制剂患者的疗效和安全性。结果显示，Lorlatinib一线治疗30位初治ALK阳性NSCLC患者，总体缓解率（ORR）为90%，疾病控制率为97%，只有一位患者无效；Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；对于使用过2~3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，ORR依然可以达到39%。
Vitrakvi（Larotrectinib）
2018年11月26日，Loxo公司研发的Vitrakvi（Larotrectinib）获FDA批准，用于治疗患有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合并无已知的获得性抗性突变的转移性或无法手术切除的实体瘤的成人和儿童患者。Larotrectinib是一种原肌球蛋白激酶（TRK）受体抑制剂，对TRKA、TRKB和TRKC这三种原肌球蛋白激酶具有选择性抑制作用，目前由Loxo公司和拜耳公司联合开发。
Larotrectinib的获批是基于多项临床试验结果，包括Ⅰ期成人试验，Ⅱ期NAVIGATE试验和Ⅰ/Ⅱ期儿科SCOUT试验的汇总结果。研究共纳入55名NTRK基因融合阳性患者，患者平均年龄为45岁（范围3个月~76岁），56%的患者≥40岁，三分之一的病人（35%）接受了≥3次系统性化疗，包含了共计17种癌症。研究结果显示，Larotrectinib在多种不同类型肿瘤患者中ORR达到了75％，包括组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、胃肠道间质瘤、胆管癌、阑尾癌、乳腺癌和胰腺癌等患者。2018年欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）上公布的结果显示，Larotrectinib在基因NTRK融合肿瘤患者中ORR高达81%，其中有17%的患者达到完全缓解，肿瘤消失。
Xospata（Gilteritinib fumarate）
2018年11月28日，FDA批准安斯泰来公司研发的Xospata（Gilteritinib fumarate），用于治疗FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病，这些患者的基因突变需要被FDA批准的伴随诊断确认。Gilteritinib fumarate可以抑制FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）以及FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD），这是两种常见的FLT3突变类型，约占所有AML患者的三分之一。此外，研究发现该药物还显示了对AXL（TAM家族的酪氨酸激酶受体）的抑制作用。Gilteritinib fumarate曾获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。
Gilteritinib fumarate获批是基于一项入组138名患者的临床Ⅲ期试验（NCT02421939）的中期结果的CR/CRh2分析。该研究旨在比较Gilteritinib fumarate与挽救性化疗作为有FLT3突变并已复发的或难治性成人AML患者一线治疗的疗效。患者按2:1的比例随机接受Gilteritinib fumarate（120mg）或挽救性化疗。结果显示21%接受治疗的患者达到完全缓解或者完全缓解加血液学部分恢复。在接受Xospata治疗前，106名患者需要接受输入血红细胞或者血小板，接受治疗后，这些患者中31%至少56天内无需输血。
参考资料：
1、FDA官网.
2、网络公开报道.
