上海市生物医药行业协会

血友病“照顾”了19世纪以来的欧洲王室，所以有一个特别的称呼叫做“王室病”。该病是一种遗传性凝血功能障碍导致的出血性疾病，也是一种罕见病。该病主要分为A型与B型，还有少量的C型。在美国，有1/5000的患有血友病A型的男性婴儿出生，B型血友病的患病率是A型的1/5，由此可见，血友病的发病率还是很高的。由于先天性缺乏凝血因子，导致患者经常因外伤、手术而血流不止，也会出现自发性出血，使患者不得不严格保护自身以免受伤，也极大限制了患者的工作与娱乐方式。它不仅严重影响了患者的生活，降低了其生活质量，也严重威胁到患者的寿命长短。

正常人体内有完善的凝血机制，但血友病患者则不同，他们体内缺乏某些参与凝血的酶，A型患者体内缺乏F Ⅷ因子，而B型患者体内缺乏FⅨ因子，由下图的凝血过程所示，这两种酶在凝血过程在具有重要作用，缺失其中任意一个酶，都会使凝血无法正常进行。该病也是一种X染色体遗传病，常表现为女性为携带者，男性发病。

目前，注射血源性凝血因子和重组凝血因子仍是治疗血友病最主要的治疗方式，保持患者体内的因子水平高于正常水平的1%。但是这些药物的半衰期过短，对于B型血友病，每周要注射2-3次FIX因子，而A型患者每周要注射3-4次FVIII因子。如何增加患者的给药便利性一直是个难题。

对于A型血友病，EHL型药物大多数是通过化学偶联，将PEG或者Fc（免疫球蛋白IgG恒定区）片段与凝血因子结合，经过PEG与Fc修饰后可以提高药物的化学稳定性，减少药物的不良反应，减少在肝脏内的清除，进而达到延长半衰期的作用。目前有两个药物已经上市，其余药物仍在临床试验阶段，2014年上市的Eloctate就是通过偶联Fc达到延长半衰期的作用，与传统药物相比，半衰期延长了1.5倍，2014年由美国FDA批准上市，是首个用于治疗A型血友病的长效重组药物，该药每隔3～5天预防性输注，在控制和预防出血事件、围术期管理和常规预防等方面均优于常规药物。2015年上市的Adynovate，通过PEG修饰后，半衰期延长了1.6倍，此外，仍有类似药物Bayer的BAY94-9027于2018年8月获批上市，用于常规预防性治疗、接受过前期治疗的12岁以上的A型血友病患者。

对于B型血友病，采用与A型类似的办法，将PEG或FcRn结合到FIX上。2014年上市的Alprolix是首个治疗B型血友病的长效重组药物，该药是将Fc片段与FIX融合。当进行预防性用药时，可以每隔10天给药一次，大大延长了给药时间；此外，Idelvion与Rebinyn作为PEG与FIX偶联的代表，分别于2015年与2017年上市，相比于传统药物，它们的半衰期延长了5倍多，最长可以14天给药一次。NovoNordisk的N8-GP处于临床试验II研究中，用于治疗A型血友病，有希望成为新上市的EHL FVIII产品。对于Fc融合凝血因子，这种与PEG不同的新方法也延长了半衰期，Amunix的BIVV 001与BIVV002正处于早期研究阶段，它们分别治疗A型血友病与B型血友病。

抗凝过程由抗凝血酶3（Antithrombin III，ATIII）、组织因子途径抑制物（TFPI）、蛋白C等蛋白控制，临床前试验表明，抑制这些蛋白，将有效改善血友病A型及B型的症状。

目前已有多个抑制剂进入临床试验，Fitusiran是一种siRNA，用于抑制ATIII，目前已进入临床试验III期，是有希望成功上市的基因沉默药物。该药皮下注射，显著减少病人的出血状况，有望将治疗频率减少至每周１次甚至每月１次，适用于伴或不伴抑制物的A与B型血友病。

有三种抗体药物靶向TFPI，它们分别是concizumab、 PF-06741086与BAY1093884。Concizumab靶向TFPI的Kunitz-2区域，是FXa与TFPI结合的位点。阻断该位点后，可以产生更多的FXa促进凝血。PF-06741086与BAY1093884则TFPI与FVIIa 或FXa的结合，目前，这三种药物均在临床试验中。

SerpinPC是一种蛋白C抑制剂，可以用于A型及B型血友病，并减少B型血友病的急性出血症状。目前该药物正处于临床前试验。

由凝血级联反应可以看到，FVIIIa起到FIXa和FX联系的桥梁的抗体，所以增加FVIIIa 及其模拟物也可以促进凝血。于是，科学家开发出相对长效的抗体，较有名的例子是已经在2017年上市的emicizumab，是人源化的IgG4抗体，作用于FIXa 与 FX，该药用于治疗A型血友病。另一种双特异性抗体BS027125仍在临床试验中。

替代疗法是血友病的主要治疗方式，但这些方法不能根治血友病，而基因治疗则是根治血友病的唯一方法，鉴于诱人的前景，目前有多家公司竞相进入基因治疗。目前，腺病毒（AAV）作为载体的基因疗法相对较为成熟，已有多个药物进入临床试验。

目前来看，血友病最主要的治疗方式认为凝血因子治疗，其他疗较少；而到2027年，凝血因子治疗并非唯一选择，非凝血因子与基因治疗市场空间也将大大扩展。整个血友病市场规模也从2017年65亿到2027年的100亿美元。

未来的血友病药物更侧重于患者的便利性与安全性考虑，所以EHL药物会有更好的发展；基于血友病A型患者数量更多，相应的疗法也将更丰富；对于严重血友病患者，将来基因疗法是不错的选择。

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