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  【新闻事件】：最近都柏林大学退休教授Peter Kenny在Chemrxiv发表一篇文章质疑配体效率（LE）概念。他不仅质疑了分子量和clogP在评估化合物风险中的作用、指出通过相关性研究得出的关联程度通常都有水分，更严重的是他质疑LE本身缺少热力学支持。最核心的质疑是由结合常数衍生的自由能变化与参考状态有关，所以会因为参考状态的不同而不同，这令LE作为评价优化质量标准失去了信誉。他说了一句扎心的话：“In thermodynamic analysis, a change in perception resulting from a change in a standard state definition would generally be regarded as a serious error rather than a penetrating insight.”

    【药源解析】：药物的使用要平衡风险与收益，药物的发现（或者叫药物优化）也同样需要平衡风险与收益。最终上市药物需要疗效大于副作用，但因为伦理和成本原因不能每个化合物都到三期临床去发现疗效和副作用，研发团队需要用更容易得到的指标层层筛选大量化合物以挑出最可能成功的候选药物。对于确证靶点来说疗效基本可以由活性和靶标组织的自由药物浓度预测，但药代、副作用、尤其是脱靶副作用在早期难以预测。所以以RO5规则为代表的药物化学规则利用理化性质在一定程度上预测这些风险，分子量和脂溶性（logP）是两个公认的风险指标。这两个指标是否能够预测风险不是今天要讲的主要内容，有兴趣的读者可以看看最近有关这个话题的讨论。

    这篇文章主要质疑的是LE。药物设计的主要目标之一是增加活性，但通过不同化学修饰增加活性引入的风险是不同的，所以Andrew Hopkins最早提出了LE的概念。LE的定义是结合自由能变化除以分子中重原子个数（deltaG/HA），所以同样活性重原子个数少的化合物分子效率更高。还有一个相关的评价标准叫LipE,评价脂溶性增加对活性改进的效率。这是现在药物化学中化合物优化的常见指标、尤其在优化过程漫长的基于片段药物设计（FBDD）中是个核心指标，以避免当活性达到药物标准时分子已经胖的没了模样。

    但LE的主要成分、即药物与蛋白靶点结合的自由能变化（deltaG）是结合常数(Kd)的一个衍生参数，Kd可以通过实验测定。这个自由能变化不是你实验中10 uM药物与10 nM蛋白结合后系统的自由能变化，而是根据这个平衡外推到在浓度为1 M无穷大容量这个假想状态下1摩尔药物与1摩尔蛋白结合后系统的自由能变化。这个1 M浓度叫做参考状态，而这个状态的选择是没有根据的，如同一天可以有24小时、也可以有37小时。如果把参考状态选在其它浓度，同样活性的药物与同一蛋白的结合自由能不同、LE也就不同（一个合格的化学家至少重原子数不应该数错）。假如一个系列三个重原子分别为10、20、30个的化合物的实验测定Kd分别为1 mM、1 uM、1 nM，如果参考状态选在1 M三个化合物的LE都是0.3。但如果参考状态选在0.1 M三个化合物的LE分别为0.20、0.25、0.27,而如果参考状态选在10 M, 三个化合物的LE分别为0.40、0.35、0.33。如果你用LE评价优化质量这里面的问题一目了然。

    当然这并不是说只要改进了活性怎么折腾都无所谓，作者也说平衡活性优化过程中的风险因素这个概念本身没错、问题是LE是个错误的评价指标。他提出用测量pKd与根据SAR趋势预测pKd之差（因为相减所以消除了参考状态的影响）作为评价一个化合物是否击败平均趋势的指标、进而评价优化效率。这些指标都是在药物发现最早阶段有一定用途，到了后期就应该积累了足够的活性、毒性SAR信息、而不必依赖这些地摊指标，毕竟阿司匹林和万古霉素虽然长相如同来自两个世界但都是治病救人的良药。这篇文章显示在药物发现的漫长过程中科学技术和执行策略的重要性和复杂性，即便活性这样最基本的概念也有被误用的风险。