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PD-L1增强版来了!默克公布双功能性免疫疗法最新结果
来源:     时间 : 2018-10-25

日前,德国默克公司公布了免疫疗法M7824的正在进行的两项I期临床(NCT02517398和NCT02699515)的拓展试验的最新更新结果。

简单理解,M7824就是PD-L1的增强版,能同时拮抗TGF-β与PD-L1,两个系统同时起效又具有协同作用,能大幅提高治疗肺癌的有效率。此外,TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。M7824作为一种研究性双功能免疫疗法,将TGF-β诱捕因子与抗PD-L1机制“融合”在一起。设计用于同时阻断两种免疫抑制途径,M7824被认为通过潜在恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。M7824作为一种新型组合疗法,旨在利用患者自身免疫系统的力量,解决难以治疗的、性质极其复杂的肿瘤疾病。

此次公开的新数据包括M7824在头颈部晚期鳞状细胞癌(SCCHN)、胆道癌(BTC)和食道癌(食管鳞状细胞癌和食管腺癌)中的试验结果。此外,默克M7824在非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌中的最新数据也为该疗法证明,在许多具有挑战性的癌症中的临床抗肿瘤活性。

来自正在进行的I期扩增队列(32名患者,NCT02517398)的新数据显示,该药物有希望改善难治性转移性二线头颈部晚期鳞状细胞癌患者的早期临床活动,特别是在HPV阳性的SCCHN患者中。总体反应率(ORR)为15.6%,HPV阳性患者的ORR数值则更高(36.4%,4/11患者出现部分反应)。

在ASCO 2018上,默克与国家癌症研究所联合展示了第一阶段、开放标签研究中晚期HPV相关癌症(包括SCCHN)的剂量递增队列数据。该研究显示,M7824治疗HPV阳性肿瘤的总体反应率为41.7%。来自SCCHN扩增队列的这些新数据增加了该疗法对于HPV阳性肿瘤治疗效果的证据。在用药安全性发面,共有11名受试者者(34.4%)经历了3级治疗相关不良事件(TRAE),没有患者发生4级或5级TRAE。最常见的不良事件是皮疹(18.8%)、虚弱(15.6%)、瘙痒症(15.6%)、甲状腺功能减退症(15.6%)、丙氨酸氨基转移酶增加(12.5%)、天冬氨酸氨基转移酶增加(12.5%)和皮肤肿瘤(12.5%) 。

M7824可以靶向定位人PD-L1的单克隆抗体组成的融合蛋白。PD-1是在T细胞上发现的受体蛋白,当它与PD-L1结合时,阻断T细胞应答。这一监管机制旨在保护健康的细胞免受破坏。而肿瘤细胞通过过度表达PD-L1,使其与活化的T细胞表面上的活性PD-1结合,进而抑制T细胞的细胞毒性作用,使这些失活的T细胞留在肿瘤微环境中。M7824的抗体部分则是通过结合肿瘤表面上的PD-L1受体,这样只留下激活的T细胞对癌细胞发起攻击。

另外,M7824也具有人TGF-β受体II的胞外结构域,而TGF-β作为肿瘤先天免疫的关键已经被广泛接受了,TGF-β信号传导具有肿瘤抑制和致癌活性,肿瘤细胞通常不会激活或异常调节来自这个信号级联的成分的表达;与PD-L1抗体融合的TGF-β“trap”捕获TGF-β分子,且该分子不允许肿瘤微环境内相关的错误信号过程。

TGF-β信号通路以及过表达与HPV癌症显著相关。仅凭一己之力,这些免疫疗法收效甚微,但相辅相成,他们的互补作用令肿瘤研究人员相当兴奋。

在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中,正在进行的I期试验(NCT02517398)的更新结果也得以公布。试验结果显示,M7824治疗的总体反应率为37.0%(10/27患者)。23名患者中发生了3级不良反应事件(28.8%),2名患者发生了4级不良反应事件(2.5%),包括低钾血症、血镁减少以及淀粉酶和脂肪酶水平增加。最常见的不良反应事件是瘙痒症(21.3%)、斑丘疹(18.8%)、食欲减退(12.5%)、虚弱(11.3%)和皮疹(10.0%)。

在接受过铂类一线治疗的晚期胆道系统肿瘤亚洲患者内进行的持续扩张队列(NCT02699515)的新试验数据也证实了M7824治疗的临床活性。通过IRC评估,30名患者中的总体反应率为20%。在所有PD-L1表达类型的患者身上均观察到了疗效反应,并且响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。10名患者(33.3%)经历3级或更高级别的不良事件。最常见的不良事件是皮疹(10%)和脂肪酶增加(10%)。报告中还包含了三例因不良事件导致的死亡:一例死于脓毒性休克(菌血症,病因未知),两例死于间质性肺病。

迄今为止,已有超过650名患有各种类型实体瘤的患者接受了M7824治疗。相比之下,该药物的安全性与其他PD-1 / PD-L1抑制剂的安全性一致。此外先前试验中观察到的相关不良反应,在转化生长因子-β的治疗相同,比如皮疹/皮肤损伤(角膜棘皮瘤,SCC,角化过度)。

人们对PD-1/PD-L1靶向治疗的热情正逐渐降温,部分原因便是该疗法仅在一部分患者中证明有效。M7824同时有两个靶点,能同时拮抗TGF-β与PD-L1,同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有效率,并降低联合用药的副作用。目前,默克启动了一项对比试验,研究M7824与Keytruda作为PD-L1阳性的晚期非小型细胞癌患者的一线治疗结果。这项试验为多中心、随机、开放标签、对照研究,旨在评估M7824与Keytruda作为单药治疗的安全性和有效性。

文章参考来源:

1、Merck KGaA announces new results for bifunctional immunotherapy M7824

2、Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Presents Updated Results for Bifunctional Immunotherapy M7824 at ESMO 2018 Congress

3、Merck KGaA Presents Updated Results For Bifunctional Immunotherapy M7824

               

来源链接:http://med.sina.com/article_detail_100_2_54605.html