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向前、向前:IO进军手术前治疗
来源:     时间 : 2018-10-11

【新闻事件】:今天MD Anderson的科学家在《自然医药》发表一篇检查点抑制剂在三期恶黑作为手术前用药的文章。这个工作招募30位可以手术的三期恶黑患者,手术前6周分别使用O药和NiPi组合(O药+Y药)。结果NiPi组合应答率较高,手术时病理完全应答率(pCR)达到45%、ORR为73%,但是也有73%患者出现3级以上毒性。O药单方耐受性要好很多、只有8%患者出现3级以上毒性,但疗效也差不少、ORR和pCR都是25%。更为严重的是有17%患者使用O药进展为四期,无法手术。NiPi组合高毒性和O药单方低疗效令这个本来预计招募40位病人的试验提前停止,只招募30人。

【药源解析】:三期恶黑显然也是一个十分恶性的疾病,五年死亡率也可达30%。恶黑因为主要是紫外线诱导的各种突变造成,所以免疫原性在实体瘤中最高、是IO药物的首选适应症。O、Y二药都已经批准用于三期恶黑手术后维持疗法、和四期恶黑的系统治疗,而临床前数据显示手术前使用检查点抑制剂比手术后使用对预防转移效果更好,所以今天这个试验有比较坚实的理论和实验基础。

通常手术前化疗主要是为了缩小肿瘤令手术更容易、更彻底,IO药物在这类适应症的主要目的是为了提前调动T细胞、预防转移,因为很多实体瘤手术后还会复发、转移。IO药物作为手术前用药已经在多个实体瘤显示一定前景,在早期肺癌的效果尤其令人振奋,单方效果不错。因为现在都是早期临床结果,所以只能以pCR作为评价标准。FDA允许根据pCR申请加速审批、但如果正式上市需要OS和PFS数据的支持。现在已有两个IO手术前用药的三期临床在进行中。

随着PD-1药物在转移肿瘤地盘分割基本结束,向早期肿瘤进军成为一个重新洗牌的机会,其中以第五个PD-1药物、阿斯列康的Imfinzi率先占领三期肺癌最为成功。但早期肿瘤的免疫原性、肿瘤微环境可能与晚期转移肿瘤不同、作为对照的标准疗法也与晚期不同,从后向前推进并非一帆风顺,O药在四期肺癌一线治疗的惨败是一个突出的例子。检查点抑制剂虽然比化疗耐受性通常好很多,但本身并非肿瘤特异性激活免疫系统、NiPi组合尤其以毒性较大闻名。晚期肿瘤治疗能容忍的毒性未必在早期治疗也能容忍,今天这个试验就是一个现成的例子。现在肿瘤的早期筛查尚不尽人意,很多实体瘤的早期诊出率较低。如IO主战场肺癌只有15%患者发现时可以手术,不如四期人群大。另外早期人群的真正价值需要更大试验、更长时间才能确定,对厂家来说投入产出比未必合理。如今年ASCO公布的TAILORx试验显示70%手术后使用化疗的乳腺癌患者并未受益、所以本不需要忍受化疗的毒副作用。

但早期治疗更容易监测应答、找到敏感人群,如果合适患者尽早使用IO药物可能会避免或减慢向晚期的进展速度。对厂家来说IO敏感的病人是有数的,获得最早期适应症的产品最可能分割这些敏感人群、因为已有数据显示进展后再使用同类产品的应答率非常低。最近的研究显示原发位肿瘤和转移肿瘤的驱动基因变异几乎一致,所以早期肿瘤已经可以被免疫系统有效识别。现在已有的数据显示早期手术前、或手术后维持用药的应答规律与转移肿瘤类似,似乎变异率和PD-L1都一定预测能力、也从侧面支持IO进入肿瘤早期治疗。尽管有多种利弊因素影响,但IO药物进入肿瘤早期治疗的探索会全速进行。

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