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【新闻事件】：今天诺华宣布FDA、EMA都已经受理其S1P1受体调控剂Siponimod的上市申请，其中美国的申请将使用优先评审券（PRV）。这个药物如果上市将是首款治疗次级进展多发性硬化症（SPMS）的药物，此前在一个叫做EXPAND的三期临床中Siponimod比安慰剂降低SPMS 患者21%三个月致残进展、降低26%六个月致残进展。EMA的决定日期是明年下半年，FDA的PDUFA日期因为使用PRV为明年三月。

【药源解析】：PRV是FDA为了鼓励赢利空间较小、但急需新药的热带被忽视疾病提出的激励政策、后扩展到儿童罕见病和反恐怖袭击药物。使用PRV可以把普通评审改为加速评审、评审时间从10个月减为6个月，并且可以转让用于不符合加速审批的新药申请。因为首创药物的first mover优势和专利体制下任何节省审批时间实际是增加的尾部峰值销售时间（而不是上市前四个月的头部销售），所以PRV一度一票难求。赛诺菲以6750万美元购买了第一张PRV并用于Praluent的上市申请，后来United Therapeutic卖了一张3.5亿美元的PRV、创了记录。但最近倒卖PRV市场相对萧条，一是象PCSK9那么接近的竞争不多，另外现在FDA效率很高，不是优先审批的药物也经常提前数月批准。

MS是主要致残中枢疾病之一，是一种中枢自身免疫反应疾病、由于保护神经元的髓磷脂受到友军误伤造成。80%患者是RRMS类型，尽管有多种药物在市场上但80%的这类患者最后会进展成为SPMS，这时对患者生活影响就很大了。50%的EXPAND参与患者需要使用拐杖。还有一种更严重的类型叫做原发进展性（PPMS），去年罗氏的CD20抗体ocrelizumab (商品名Ocrevus)成为首款PPMS药物（同时获得RRMS标签）。RRMS现在有多种药物，包括诺华自己的一代S1P受体拮抗剂Gilenya。

Gilenya是30亿美元的重磅产品，但专利即将过期。另外这个药物的选择性较差，其S1P3受体活性导致心率过缓等副作用。Siponimod则选择性高得多，与免疫细胞的S1P1受体结合后令受体失敏、并阻断这些细胞进入中枢系统。现在这个领域Siponimod主要有两个竞争药物。一是新基72亿从Receptos买的Ozanimod，这个产品本来接近上市、但因为在临床晚期才发现一个代谢产物结果今年三月被FDA给与拒绝提交（RTF）处理。后来公开的信息显示这个代谢产物实际可能是真正的活性物质，Ozanimod只是个前药。这一跤摔得令上市推迟1-2年。昨天新基又开始一个Ozanimod的药物相互作用试验，令投资者又冒了一身冷汗。此外强生还有一个通过收购Actelion获得的类似产品叫做ponesimod，估计得2020年后才能上市。

此前诺华在IL1抗体canakinumab申请痛风发作适应症用过一张PRV、但该申请被拒。这次动用PRV是因为在MS这个比较成熟、拥挤的市场尽早批准混个脸熟会降低竞争压力，尽管Gilenya还有一两年才能受到仿制药威胁、新基和强生的类似药物也不大可能挑战Siponimod的首创地位。另外诺华手上有两张PRV（都是自己挣的），所以也比较富裕。Siponimod和ocrelizumab都是换代产品，虽然都有理论上的改进但延长产品寿命可能是更重要的考虑。