近日，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心（UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ）的一个研究小组首次确定并分析了免疫细胞“看到”并响应癌细胞的步骤，为某些治疗可能对某些患者有效但对其他患者无效的原因提供了见解。研究论文“Neoantigen-targeted CD8 T cell responses with PD-1 blockade therapy+”发表在知名期刊《Nature》上。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05787-1
揭开PD-1/PD-L1疗法耐药性面纱
研究人员采用先进的基因技术，对接受抗PD-1“检查点抑制剂”免疫治疗的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。这种技术能够自血液与肿瘤中识别并分离对癌细胞突变有反应的T细胞（即那些能够辨认neoE的细胞）并对其所辨认的突变蛋白序列进行分析，因此科学家能够获得患者体内癌细胞突变种类、产生抗肿瘤反应的T细胞种类、数量等信息。尽管称为T细胞的免疫细胞具有检测癌细胞突变并消除它们的能力，使正常细胞不受伤害，但癌细胞通常会逃避免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。
自病患肿瘤分离可专一辨认肿瘤新抗原T细胞的流程
Antoni Ribas博士说：“通过这项科技，我们能够确切知道某位癌症患者体内的免疫系统是如何区分体内的癌细胞与正常细胞。”
研究发现
在研究的11名患者中，7例对PD-1阻断有反应;四个没有。肿瘤中的突变数量在3，507至31之间。尽管范围如此之广，但肿瘤反应性T细胞观察到的突变数量在13到1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应多种多样，在血液和肿瘤中分离出61至7种不同的突变特异性T细胞。相比之下，在对治疗缺乏反应的患者中，研究人员只发现了14到两个不同的T细胞。
此外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中分离血液和肿瘤中的肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞没有被反复检测到。尽管如此，该研究表明，来自所有患者分离的T细胞的免疫受体，无论反应与否，重定向免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。
“这是我们了解T细胞反应在肿瘤中”看到“以及它们如何随时间在肿瘤和血液中循环中变化的重要一步。对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入理解将有助于我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模拟它们。”
——Cristina Puig-Saus博士
对抗免疫疗法耐药性的新策略
研究结果显示，当免疫疗法有效时，患者会产生针对一小部分突变的多样化T细胞库。这些应答的T细胞会在治疗的过程当中，在血液与肿瘤内扩增和突变。不应答患者体内也会出现针对肿瘤中少数突变的T细胞反应，然而这些免疫反应的多样性较低，而且在治疗过程中不会扩大。
“这项研究显示，对疗法不产生应答的患者体内，其抗肿瘤T细胞反应仍受到激发，”论文的第一作者Cristina Puig-Saus博士说，“也许我们能够通过分离这些T细胞，并对其识别突变的T细胞受体（TCR）进行分析，根据所获得的信息对大量T细胞进行基因修饰，使得这些细胞能够专一识别患者肿瘤。最终通过体外扩增这些细胞，并输回患者体内来治疗患者。”
总之，这项研究加深了我们对T细胞对抗转移性肿瘤的认识，而这将有助于我们通过基因工程化等方式，来模仿体内这种天然抗肿瘤反应，以设计更有效的治疗方法对抗耐药性。
