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辉瑞/Arvinas 口服PROTAC项目ARV-471最新数据公布
来源:     时间 : 2022-11-25

11月22日,Arvinas提前公布新型口服PROTAC项目ARV-471的II期VERITAC队列扩展部分的初步结果,在71例局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)乳腺癌患者中,ARV-471实现38%的临床获益率(CBR)。

2020年和2021年公布的CBR分别为42%(n=12)和40%(n=47)。

本周一,2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)错误地发布了ARV-471的摘要,省略了关键安全数据表,并在SABCS网站上无意中发布了相应的完整数据演示。受此影响,Arvinas周一股价下跌了16%,目前总市值21.66亿美元。

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一,最常见的亚型为ER+/HER2-亚型,占患者总数的近70%。内分泌疗法是ER驱动的晚期乳腺癌的一线治疗方案,并且通常与CDK4/6抑制剂联用。

然而,许多晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性,导致其治疗选择有限。针对内分泌疗法的耐药性,氟维司群已将ER降解确定为一种关键的治疗策略,能够实现大约50%的ER降解。不过,氟维司群口服利用度较低,需注射给药,存在改善空间。

ARV-471是一款选择性、口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 小分子,可诱导野生型和突变型ER的降解。在内分泌敏感和抗性异种移植模型中,ARV-471表现出较氟维司群更优异的靶标降解和抗肿瘤活性。2021年7月,辉瑞以6.5亿美元前期付款以及潜在14亿美元的里程碑付款,获得了共同开发和推广ARV-471的全球权益。

II期VERITAC队列扩展中,晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者接受200mg(n=35)或500mg(n=36)的ARV-471口服治疗。这些患者的既往中位治疗线数为4,有100%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗,79%的患者接受过氟维司群治疗,73%的患者接受过化疗。研究的主要终点为CBR,即达成完全、部分缓解或疾病稳定≥24周。

结果显示,所有患者的CBR为38%(n=71),其中ARV-471针对ESR1野生型患者的CBR仅为20%(n=25),而ESR1突变型患者的CBR达51.2%(n=41)。200mg组和500mg组的CBR相近,分别为37.1%和39%。